Höchstmengenvorschläge für den Einsatz von Kühlstoffen in E-Zigaretten

In der vorliegenden Stellungnahme werden Höchstmengen für die Verwendung von Kühlstoffen in Flüssigkeiten für E-Zigaretten (sog. E-Liquids) vorgeschlagen. Im Fokus dieser Bewertung stehen die Kühlstoffe Isopulegol / Coolact P, Menthylacetat, l-Menthyllactat, Coolact 10, Menthon, Frescolat MGA, Eucalyptol, WS-12, WS-23, WS-3, WS-5 und Menthol, welche in E-Liquids eingesetzt werden und während der Inhalation des Aerosols ein Kälteempfinden vermitteln (Tabelle 1). Anlass für diese Bewertung sind die hohe Verbreitung von Kühlstoffen in E-Liquids sowie die in vorherigen Stellungnahmen des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung identifizierten Gesundheitsrisiken (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung, 2025; BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung, 2026). Aufgrund fehlender toxikologischer Daten zur Wirkung bei Inhalation der Kühlstoffe werden Fütterungsstudien in Versuchstieren für die Ableitung von Höchstmengen herangezogen. Diese Herangehensweise ist für den Konsum von Kühlstoffen durch die Inhalation von erhitzten E-Liquid-Aerosolen mit großen Unsicherheiten behaftet, basiert jedoch im Kern auf etablierten Methoden der Chemikalienbewertung und erlaubt eine Neubetrachtung bei zukünftiger Verfügbarkeit von geeigneten inhalationstoxikologischen Daten.

Als Grundlage für das hier vorgeschlagene Höchstmengenkonzept wird in einem ersten Schritt eine Expositionsschätzung für individuelle Kühlstoffe durchgeführt. Darauffolgend werden unter Berücksichtigung geeigneter Bewertungsfaktoren stoffspezifische DNELs (derived no-Effect Levels; Expositionsgrenzwerte, unterhalb derer keine Beeinträchtigung der menschlichen Gesundheit zu erwarten ist) abgeleitet. Auf deren Basis erfolgt die Bestimmung von RCRs (Risk Characterization Ratios; Verhältnis von ExpositionDialog schließenExpositionExpositionZum Glossareintrag zu DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für einen bestimmten Kühlstoff) und zuletzt die Ableitung kühlstoffspezifischer Höchstmengen für E-Liquids. Dieses Bewertungskonzept folgt den Leitlinien der Europäischen Chemikalienagentur (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur) zu Informationsanforderungen und Stoffsicherheitsbeurteilung, Kapitel R.8, im Folgenden als ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8 (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2012) bezeichnet, für die Bewertung von Chemikalien der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur nach REACH-Verordnung (EG) Nr. 1907/2006.

Eine Unsicherheitsbetrachtung am Ende dieser Stellungnahme identifiziert eine Reihe von relevanten Aspekten, die bei der Anwendung dieses Höchstmengenkonzepts berücksichtigt werden müssen.

Die Exposition gegenüber Inhaltsstoffen in E-Liquids durch den Konsum von E-Zigaretten ergibt sich aus dem täglichen Verbrauch, also der konsumierten Menge (z. B. das täglich konsumierte E-Liquid-Volumen) und dem Gehalt, also der Konzentration der betrachteten Stoffe (z. B. Gewichtsprozent des Kühlstoffs im E-Liquid). Diese sowie weitere in dieser Stellungnahme verwendeten Expositionsparameter werden im Folgenden erläutert.

Täglicher Verbrauch:

Als Basis für eine Expositionsschätzung wird der tägliche E-Liquid-Verbrauch herangezogen. Dieser hängt unter anderem von den verwendeten Verdampfern ab und kann auch innerhalb einzelner Geräte aufgrund unterschiedlicher Verdampfungsparameter (z. B. Luftdurchsatz und Leistung) erheblich variieren.

Die aus verschiedenen internationalen Studien zum täglichen E-Liquid-Verbrauch extrahierten Verbrauchsmengen sind in Tabelle 2 dargestellt. In einer US-amerikanischen Studie mit 91 Teilnehmenden lag der durchschnittliche E-Liquid-Konsum beispielsweise bei 6,3 mlkurz fürMilliliter pro Tag (Tillery et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2023). Eine Studie aus dem Jahr 2013 (1334 Teilnehmende) berichtete tägliche E-Liquid-Verbrauchsmengen zwischen 2 und 7 mlkurz fürMilliliter, mit einem MittelwertDialog schließenMittelwertMittelwertZum Glossareintrag von 3,4 mlkurz fürMilliliter (Dawkins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013), wobei überwiegend modulare Systeme einschließlich Sub-Ohm-Geräten verwendet wurden. Eine griechische Studie mit 309 Personen ergab einen Durchschnittskonsum von 5,1 mlkurz fürMilliliter pro Tag (Diamantopoulou et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). Eine weitere Untersuchung aus Maryland, USA, ergab bei 100 Personen, die ausschließlich E-Zigaretten nutzten, einen mittleren Tageskonsum von 7,6 mlkurz fürMilliliter. In dieser Studie wurden auch Extremwerte von bis zu 240 mlkurz fürMilliliter pro Woche berichtet – das entspricht einem Konsum von bis zu 34,3 mlkurz fürMilliliter pro Tag (Aherrera et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Auf der Grundlage des in Tabelle 2 dargestellten Konsums ergibt sich als Gesamtdurchschnitt der zitierten Studien eine tägliche Aufnahme von 5,8 mlkurz fürMilliliter E-Liquid.

Die Übertragbarkeit solcher Studiendaten auf andere Länder ist jedoch aufgrund von Unterschieden bei den verfügbaren Produkten und beim Konsumverhalten eingeschränkt. Zudem beeinflusst die relativ geringe Teilnehmerzahl die Aussagekraft einiger Studien. Daher fokussiert sich die dieser Stellungnahme zugrunde liegende Expositionsschätzung auf Daten des Universitätsklinikums Düsseldorf zur Deutschen Befragung zum Rauchverhalten (DEBRA-Studie). Hier wurde bei 187 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Zeitraum von 2016 bis 2020 ein durchschnittlicher Tageskonsum von 2,1 mlkurz fürMilliliter bei Einwegprodukten und 4,6 mlkurz fürMilliliter bei nachfüllbaren Geräten festgestellt; der maximale Tagesverbrauch betrug bis zu 40 mlkurz fürMilliliter (Gali et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). In einer weiteren Untersuchung wurden für den Zeitraum von 2016 bis 2023 DEBRA-Studiendaten ausgewertet und ergaben signifikante Unterschiede für die täglich konsumierte E-Liquid-Menge in Abhängigkeit von den verwendeten Gerätetypen. Nutzer von Einweggeräten verbrauchten durchschnittlich 5,85 mlkurz fürMilliliter E-Liquid pro Tag. Das sind 2,15 mlkurz fürMilliliter mehr als Nutzer von Pod-Systemen, aber 3,68 mlkurz fürMilliliter weniger als Nutzer von Tanksystemen (Klosterhalfen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2025).

Für die vorliegende Stellungnahme wurden die Daten der DEBRA-Studie herangezogen, die den Zeitraum von Juni 2016 bis April 2026 umfassen (Institut für Allgemeinmedizin, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf; Externer Link:https://www.debra-study.info/ ). Daraus wurden mithilfe von SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) verschiedene Konsumszenarien in Perzentilen berechnet (Tabelle 3). Der Datensatz umfasst 115 024 Befragte, von denen 2056 E-Zigaretten konsumierten (Stand: April 2026). Für die Berechnung wurden 364 Personen berücksichtigt, die täglich wiederbefüllbare E-Zigaretten konsumierten.

Transferrate:

Ein wichtiger Parameter zur Bestimmung der Exposition der durch den Konsum von E-Zigaretten inhalierten Inhaltsstoffe ist die Transferrate des jeweiligen Stoffes aus dem E-Liquid in das Aerosol. Diese ist von verschiedenen Parametern wie z. B. den intrinsischen Eigenschaften des Stoffs selbst, der Leistung sowie dem Luftdurchsatz der E-Zigarette abhängig.

Zur Übertragungseffizienz dieser Substanzen vom E-Liquid in das Aerosol sind kaum Daten verfügbar. Jedoch wurde beispielsweise für Menthon eine Übertragung von mehr als 99 % und für Menthol von mehr als 86 % berichtet (Behar et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). Ein allgemeiner Trend kann für die hier betrachteten Kühlstoffe aufgrund der unterschiedlichen chemischen Strukturen und den daraus resultierenden abweichenden physikalisch-chemischen Eigenschaften nicht abgeleitet werden. Daher wird bei fehlenden Daten für eine konservative SchätzungDialog schließenSchätzungSchätzungZum Glossareintrag von vollständigem Transfer ausgegangen und eine Transferrate aus dem E-Liquid in das Aerosol von 100 % angenommen.

Stoffkonzentrationen:

Grundlage der vorliegenden Bewertung bilden Angaben zum Vorkommen und zur Konzentration von Kühlstoffen in verschiedenen Produkten aus dem einheitlichen elektronischen Portal der EU zur Übermittlung von Informationen über Tabakerzeugnisse, E-Zigaretten und Nachfüllbehälter (EU-CEG). Die Daten belegen die weite Verbreitung der bewerteten Kühlstoffe in E-Liquids auf dem deutschen Markt.

Zur Abschätzung der Exposition gegenüber Kühlstoffen in E-Zigaretten wurden die von den Herstellern bzw. Inverkehrbringern im EU-CEG gemeldeten Angaben systematisch durch das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVLkurz fürBundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit) hinsichtlich Häufigkeit und Konzentrationen von Kühlstoffen in E-Liquids ausgewertet (Stand: Mai 2026).

Es wurde das 95. PerzentilDialog schließenPerzentilPerzentilZum Glossareintrag (d. h. 95 % aller gemeldeten Konzentrationen liegen unter diesem Wert) der vorliegenden EU-CEG-Datenbasis herangezogen, um konservative, aber realistische Einsatzmengen der Kühlstoffe abzubilden, ohne sich auf extreme Ausreißer zu stützen (Tabelle 4).

Expositionsmodell:

Für die Expositionsschätzung sind die auf Grundlage der EU-CEG-Daten ermittelten 95. Perzentile der Konzentrationen sowie die tägliche inhalative Aufnahme bei verschiedenen angenommenen Konsummengen an E-Liquid pro Tag in Tabelle 4 zusammengefasst. Als Konsumniveaus wurden 5 mlkurz fürMilliliter (50. Perzentil, P50), 10 mlkurz fürMilliliter (75. Perzentil, P75) und 20 mlkurz fürMilliliter (95. Perzentil, P95) gewählt. P50 entspricht dem MedianDialog schließenMedianMedianZum Glossareintrag und repräsentiert somit einen mittleren täglichen Verbrauch innerhalb der betrachteten Population. P75 beschreibt den täglichen Verbrauchwert, unterhalb dessen 75 % der betrachteten Population liegen. Gemäß den Leitlinien der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)) dient das 75. Perzentil als standardmäßiger Ausgangspunkt für die Bewertung längerfristiger Expositionen (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2022). Das 95. Perzentil (P95) stellt ein hohes, aber weiterhin realistisches Expositionsszenario dar und wird häufig als konservativer, für den Verbraucherschutz relevanter Ansatz in der regulatorischen Risikobewertung verwendet, auch im Kontext internationaler Bewertungsansätze verschiedener Behörden und Organisationen.

Gesamtexposition:

Bei der bisherigen Betrachtung wurden die Aufnahmemengen der Kühlstoffe separat ermittelt. In der realen Anwendung kann die Gesamtexposition gegenüber Kühlstoffen höher ausfallen, da viele E-Liquids Mischungen sind, die mehrere Kühlstoffe enthalten. Dies wird durch die Angaben aus dem EU-CEG verdeutlicht (Stand: Mai 2026). In zahlreichen E-Liquids werden mehrere Kühlstoffe kombiniert. So wurden von den 176.283 Produkten, die mindestens einen der in Tabelle 4 beschriebenen Kühlstoffe enthalten, 63.581 Produkte als Mischungen aus zwei oder mehreren Kühlstoffen identifiziert. Vereinzelt wurden Produkte gemeldet, die bis zu acht verschiedene Kühlstoffe enthalten. So wird Menthol in 55 970 notifizierten Produkten verwendet, davon in 14 098 als einziger Kühlstoff. In den übrigen Fällen wird es mit bis zu sieben weiteren Kühlstoffen kombiniert. Berücksichtigt man die Summe der Konzentrationen aller Kühlstoffe in jedem der erfassten Produkte, liegt das 95. Perzentil dieser Konzentrationssummen bei 74 mgkurz fürMilligramm/mlkurz fürMilliliter.

Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass einige der hier betrachteten Kühlstoffe zusätzlich über Lebensmittel oder andere Verbraucherprodukte aufgenommen werden können, was die systemische Gesamtexposition weiter erhöht.

Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung:

Für die Bewertung des mit dem inhalativen Konsum eines Inhaltsstoffs eines E-Liquids verbundenen gesundheitlichen Risikos sollten grundsätzlich valide inhalations­toxikologische Studien herangezogen werden. Solche Studien liegen jedoch für die hier betrachteten Kühlstoffe nicht vor. Daher können mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen bei der Ableitung von Höchstmengen nicht berücksichtigt werden. Diese Datenlücke stellt eine signifikante Einschränkung für die Risikobewertung der hier betrachteten Kühlstoffe dar. Als extreme Beispiele für inhalationstoxische Effekte seien hier die aus den USA im Jahr 2019 berichteten akuten Lungenschäden mit ca. 2800 Patienten und 68 Todesfällen aufgeführt (EVALI; E-Cigarette, or vaping, Product use-associated Lung Injury ), die vermutlich durch in E-Liquids enthaltenes Vitamin-E-Acetat und dessen thermische Zersetzungsprodukte im erhitzten Aerosol ausgelöst wurden. Ein weiteres Beispiel ist das in Butter- bzw. Popcornaroma beim Erhitzen freigesetzte Diacetyl, dessen Inhalation eine chronische Lungenerkrankung auslösen kann ( Bronchiolitis obliterans , dieses Krankheitsbild wird auch als „Popcorn-Lunge“ bezeichnet). Beide Stoffe (Vitamin-E-Acetat und Butteraromastoff) sind auf Basis von oralen Tierstudiendaten durch die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bezogen auf den Lebensmittelverzehr als unbedenklich bewertet worden; diese Bewertungen sind jedoch nicht ohne Weiteres auf eine inhalative Exposition übertragbar.

Zudem entspricht das typische Design von Inhalationsstudien (z. B. subchronische 90-Tage-Inhalationsstudie nach OECD TG 413) nicht dem Expositionsszenario für den Konsum von E-Zigaretten, da der verabreichte Stoff während der Erzeugung des zu inhalierenden Aerosols nicht erhitzt wird. Dadurch werden Risiken nicht erfasst, die durch potentiell gesundheitsgefährdende Reaktions- oder Pyrolyseprodukte vermittelt werden, die bei der Erhitzung in der E-Zigarette entstehen können.

Thermische Zersetzung:

Beim Konsum einer E-Zigarette kommt es bei der Erzeugung des Aerosols typischerweise zu einer Erhitzung des E-Liquids im Bereich von ca. 150 bis 250 °Ckurz fürGrad Celsius. Unter diesen Bedingungen ist einerseits ein Zerfall von toxikologisch relevanten Komponenten des Gemischs in unproblematische Verbindungen möglich, was zu einer Verrin g erung der intern verfügbaren Stoffkonzentrationen des Problemstoffs führen würde. Andererseits können durch den Erhitzungsprozess auch gesundheitlich bedenkliche Verbindungen entstehen, die im E-Liquid nicht oder in geringerer Konzentration vorhanden waren. So ist für Inhaltsstoffe wie z. B. Sucralose bekannt, dass beim Erhitzen des E-Liquids während der Nutzung von E-Zigaretten gesundheitlich problematische Chlorpropanole entstehen könnenFußnote1Anzeigen. Zudem existieren Berichte über die Entstehung giftiger Stoffe beim Konsum von acetylierten Cannabinoiden mittels E-Zigarette, die auf die Acetylgruppe zurückzuführen sind (Evans et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2026). Solche Acetylgruppen finden sich auch bei Kühlstoffen wie Menthylacetat, wobei für bestimmte acetylierte Verbindungen die Bildung von Ketenen beim Erhitzen bzw. Verdampfen nachgewiesen wurde (Wang et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2024; Evans et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2026).

Für die in dieser Bewertung betrachteten Kühlstoffe lagen zu möglichen thermischen Zersetzungsprodukten keine Informationen vor. Diese Datenlücke stellt eine signifikante Einschränkung für die Risikobewertung dar.

Inhalative Aufnahme:

Die Exposition gegenüber Kühlstoffen erfolgt beim Dampfen primär inhalativ über die Atemwege. Da sich aber beim Einatmen der Aerosole von E-Zigaretten auch Flüssigkeitströpfchen auf den Schleimhäuten in Mund und oberen Atemwegen absetzen können, werden Kühlstoffe auch dermal und durch anschließendes Verschlucken oral aufgenommen (Mischaufnahme). Studien zur pulmonalen Absorption zeigen, dass die Bioverfügbarkeit von inhalativ aufgenommenen Stoffen unterschiedlich sein kann. Beispielsweise wird für Menthol eine sehr hohe inhalative und orale Verfügbarkeit angenommenFußnote2Anzeigen.

Für die vorliegende Bewertung wurden mangels Verfügbarkeit inhalativer Studien ausschließlich orale Tierstudien herangezogen. Dabei wird sowohl für die orale als auch für die extrapolierte inhalative Exposition der Kühlstoffe von einer vollständigen Absorption (100 %) ausgegangen. Zur Absicherung dieser Annahme wurde die gastrointestinale Absorption mithilfe des ADME-Tools SwissADME ( Externer Link:http://www.swissadme.ch/ ) für alle Kühlstoffe vorhergesagt. Dabei ergab sich für alle Substanzen eine hohe gastrointestinale Absorption. Wie bereits im letzten Absatz dargestellt, werden gesundheitliche Risiken, die mit der Aufnahme von thermischen Zerfallsprodukten von E-Liquid-Bestandteilen verbunden sind, bei der Übertragung von oralen Studienergebnissen auf die Inhalation von E-Liquid-Aerosolen nicht abgedeckt.

Reizwirkung:

Einige Kühlstoffe haben haut- oder augenreizende Eigenschaften. Die vorhandenen Daten lassen allerdings keine quantitative Bewertung einer möglichen Reizwirkung an den Atemwegen zu (vgl. Brüning et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014).

Verwendung von Daten aus oralen Studien für die Ableitung von DNELs und die Risikobewertung:

Für die hier betrachteten Kühlstoffe sind zwar keine validen Inhalationsstudien bekannt, jedoch sind häufig orale Studien sowie aus diesen bestimmte NOAELs ( no observed adverse Effect Levels , also die höchste Dosierung, bei der in der betreffenden Studie keine adversen Effekte beobachtet wurden) bzw. NOELs ( no observed Effect Levels , also die höchste Dosierung, bei der keine Effekte beobachtet wurden) verfügbar. Um die systemische Toxizität nach Inhalation für jeden der hier betrachteten Kühlstoffe bewerten zu können, wurde ausgehend von den NO(A)ELs aus oralen Studiendaten nach ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8, jeweils ein inhalativer, systemischer DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) abgeleitet. Dieser wurde mit der entsprechenden Expositionsschätzung ins Verhältnis gesetzt, um so die spezifische RCR zu berechnen.

Als Ausgangspunkte für die DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung)-Ableitungen wurden NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level-Werte aus oralen Studien verwendet, die von Bewertungen aus dem Lebensmittelbereich durch die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bzw. den gemeinsamen FAO- / WHO-Sachverständigenausschuss für Lebensmittelzusatzstoffe (JECFA) übernommen wurden. Teilweise verwenden EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bzw. JECFA dabei Read-Across-Ansätze zu strukturell ähnlichen Stoffen oder gemeinsamen Metaboliten.

Dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung stehen für die meisten Stoffe die originalen Studienberichte nicht zur Verfügung, daher wurden grundsätzlich die von EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bzw. JECFA bestimmten NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level-Werte übernommen. Dies führt zu einer erhöhten Unsicherheit bei der Risikobewertung, weshalb abhängig von der Datenbasis zusätzliche Bewertungsfaktoren angewendet wurden. Lagen beispielsweise nur wenig detaillierte Angaben zum Studiendesign, zur Validität der Studie oder zu den gefundenen Effekten vor, wurde ein Faktor von zwei aufgeschlagen. Diese Bewertungsfaktoren wurden für Kühlstoffe, die schon in früheren Stellungnahmen des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung bewertet wurden, für die vorliegende Stellungnahme erneut geprüft. Die Herkunft der Ausgangspunkte (NOA(E)Ls) der toxikologischen Bewertungen werden in den folgenden Abschnitten aufgeführt. Die der Ableitung anhänglichen Unsicherheiten werden im Kapitel 3 beschrieben.

Isopulegol / Coolact P:

Für Isopulegol liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von Isopulegol wird daher ein von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bestimmter NOAEL auf Grundlage nephrologischer und hämatologischer Effekte aus einer subchronischen Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) gemäß ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8 der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur, 2012) verwendet.

In einem ersten Schritt für eine DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung)-Ableitung wird zunächst der Ausgangspunkt (engl. point of departure , PoD) identifiziert. Der als PoD verwendete NOAEL von 38 mg/kg Körpergewicht (KG) pro Tag (mg/kg KG/d) aus der oralen, subchronischen Studie in Ratten wird anschließend auf eine NOAEC ( no observed adverse effect concentration , also die höchste Luftkonzentration des Stoffes, bei der kein adverser Effekt anzunehmen ist) für die inhalative Exposition umgerechnet (Einheit: mgkurz fürMilligramm/m³). Dafür wird mit einer Atemvolumenrate der Ratte von 1,15 m³/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag für eine 24-stündige Exposition gerechnet. Bei der Extrapolation von der oralen Aufnahmeroute (Ratte) zur inhalativen Aufnahmeroute (Mensch) sind die Standardannahmen für die orale Absorption des Stoffes 50 % und für die inhalative Absorption 100 %, wodurch die NOAEC um den Faktor 2 reduziert würde. Für Isopulegol wird davon abweichend von einer oral und inhalativ vergleichbaren vollständigen Absorption von 100 % ausgegangen, sodass keine Korrektur erfolgt. Aus dem NOAEL _{oral, Ratte} mit 38 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d geteilt durch das durchschnittliche Atemvolumen der Ratte von 1,15 m³/kgkurz fürKilogramm KG/d ergibt sich demnach eine NOAECvon33 mg/m³ .

Für die Betrachtung der inhalativen Exposition des Menschen ausgehend von der NOAEC der Ratte wird gemäß ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8, keine weitere Anpassung vorgenommen, da eine allometrische Skalierung bereits bei der Umrechnung von NOAEL zu NOAEC berücksichtigt wird. Als Korrekturfaktoren (AF für „ Assessment Factor “) für die Ableitung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) werden weitere Unsicherheiten für die Interspeziesunterschiede (AF 2,5, entspricht der Standardannahme für toxikodynamische Unterschiede zwischen Ratte und Mensch) sowie Intraspeziesunterschiede für die Allgemeinbevölkerung (AF 10, entspricht der Standardannahme) und die Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition (AF 2, entspricht der Standardannahme) angenommen. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein weiterer AF aufgeschlagen, da der NOAEL aus einer Bewertung der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) übernommen wurde und die Studie in der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)-Bewertung ausführlich zusammengefasst ist. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor. Daraus ergibt sich ein AF _gesamt von 50.

Ausgehend von der NOAEC von 33 mgkurz fürMilligramm/m³ und unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 50 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,7 mg/m³ für systemische Effekte. Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Isopulegol nicht berücksichtigt sind.

Die folgende Bewertung wurde für drei unterschiedliche Konsumniveaus des täglichen E-Liquid-Verbrauchs (P50, P75 und P95) durchgeführt. In der Tabelle 7 sind ausgehend vom DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Isopulegol in E-Liquids von 1,8 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichenKonsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 0,5, 0,9 und 1,8 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). Die Berechnung der RCR wurde auf Basis der ungerundeten Werte durchgeführt; die Rundung erfolgte erst bei der Darstellung der Ergebnisse in dieser Stellungnahme. RCR-Werte über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Nieren und das hämatologische System hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum von 10 mlkurz fürMilliliter (P75) und 20 mlkurz fürMilliliter (P95) die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Isopulegol in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,7 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 14 mgkurz fürMilligramm Isopulegol. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 2,8 mg/ml, bei 10 ml mehr als 1,4 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,7 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Coolact 10:

Für Coolact 10 liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von Coolact 10 wird daher ein vom JECFA bestimmter NOEL aus einer subchronischen Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subchronischer Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten, dosisabhängigen Leber- und Nierengewichtsveränderungen sowie hepatozellulärer Veränderungen und eosinophiler Einschlüsse ab 200 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d ein NOEL von 30 mg/kg KG/d .

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der abgeschätzten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Coolact 10 erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen Studie ermittelte NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level zunächst in eine inhalative NO(A)EC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NO(A)EC von 26 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde die NO(A)EC durch einen AF _gesamt von 50 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 2. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein weiterer AF aufgeschlagen, da dem NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level eine Bewertung und eine umfassende Zusammenfassung der Studie durch das JECFA zugrunde liegt. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 50 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,5 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Coolact 10 nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Coolact 10 in E-Liquids von 60,2 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichenKonsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 15,1, 30,1 und 60,2 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR-Werte über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Leber und Nieren hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum in allen drei Expositionsszenarien (mit 5, 10 und 20 mlkurz fürMilliliter E-Liquid pro Tag) die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Coolact 10 in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,5 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 10 mgkurz fürMilligramm Coolact 10. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 2 mg/ml, bei 10 ml mehr als 1 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,5 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Frescolat MGA:

Für Frescolat MGA liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von Frescolat MGA wird daher ein vom JECFA bestimmter NOEL aus einer subakuten Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subakuter Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten Abnahme der Serum-Glukosekonzentrationen sowie eines Anstiegs des Nierengewichts ein NOEL von 50 mg/kg KG/d .

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Frescolat MGA erfolgte wie oben beschreiben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen Studie ermittelte NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level zunächst in eine NO(A)EC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NO(A)EC von 44 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde die NO(A)EC durch einen AF _gesamt von 300 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subakuter (28 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 6. Der Bericht des JECFA zur Bestimmung des NOEL ist nicht sehr ausführlich, denn es werden nur sehr grobe Angaben zum Studiendesign, zur Validität der Studie und zu den gefundenen Effekten genannt. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor. Daher wurde für die Qualität der Datenbasis ein AF von 2 aufgeschlagen.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 300 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,1 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Frescolat MGA nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Frescolat MGA in E-Liquids von 3,0 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 0,8, 1,5 und 3,0 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR-Werte über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Nieren und die Serum-Glukosekonzentration hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum aller betrachteter Mengen an E-Liquid die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Frescolat MGA in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,1 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 2 mgkurz fürMilligramm Frescolat MGA. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären somit mehr als 0,4 mg/ml, bei 10 ml mehr als 0,2 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,1 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Eucalyptol:

Für Eucalyptol liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von Eucalyptol wird daher ein von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bestimmter NOAEL aus einer subakuten Fütterungsstudie in Mäusen als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subakuter Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten Zunahme des relativen Lebergewichts (Hypertrophie der zentrilobulären Hepatozyten) ein NOAEL von 563 mg/kg KG/d .

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Eucalyptol erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen subakuten Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 490 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde die NOAEC durch einen AF _gesamt von 300 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subakuter (28 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 6. Für die Qualität der Datenbasis wurde ein AF von 2 aufgeschlagen, da der NOAEL zwar auf Basis eines verlässlichen Berichts der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) ausgewählt wurde, in dem Bericht jedoch nur sehr grobe Angaben zum Studiendesign, zur Validität der Studie und zu den gefundenen Effekten genannt werden. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 300 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 1,6 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Eucalyptol nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Eucalyptol in E-Liquids von 4,9 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 1,2, 2,5 und 4,9 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Leber und Nieren hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum von 10 mlkurz fürMilliliter (P75) und 20 mlkurz fürMilliliter (P95) E-Liquid die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Eucalyptol in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 1,6 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 32 mgkurz fürMilligramm Eucalyptol. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären somit mehr als 6,4 mg/ml, bei 10 ml mehr als 3,2 mg/ml, und bei 20 ml mehr als 1,6 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

WS-12:

Für WS-12 liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen inhalativen sowie oralen Studien vor. Für die systemischen Effekte von WS-12 hat die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) auf Basis eines Read-Across-Ansatzes aus einer oralen, subchronischen Studie der strukturell ähnlichen Substanz N - p- Benzylacetonitrilmenthan­carbonsäureamid (FL 16.117, CAS Nr. 1187627-98-0 und 852379-28-3, Evercool 180) einen NOAEL von 100 mg/kg KG/d für dosisabhängige Veränderungen im klinisch-chemischen Profil (u. a. erhöhte Cholesterin-, Kalium- und Methämoglobinspiegel, BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung 2026) sowie eine Erhöhung des relativen Lebergewichtes abgeleitet. Die folgende Bewertung übernimmt den von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) verwendeten NOAEL.

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von WS-12 erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 87 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 100 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 2. Für die Qualität der Datenbasis wurde ein AF von 2 aufgeschlagen, da die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) den Read-Across-Ansatz lediglich mit Strukturähnlichkeit begründet hat. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor, die zugrundeliegende Studie wurde aber in der Bewertung der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) ausführlich zusammengefasst.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 100 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,9 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch WS-12 nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird die einzige im EU-CEG gemeldete Konzentration von WS-12 in E-Liquids von 12,5mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 3,1, 6,3 und 12,5 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4).

RCR über 1 deuten auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Leber und das klinisch-chemische Profil (s. o.) hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum aller betrachteten Mengen an E-Liquid die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für WS-12 in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0.9 mgkurz fürMilligramm/m ³ einer täglichen Aufnahme von 18 mgkurz fürMilligramm WS-12. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 3,6 mg/ml, bei 10 ml mehr als 1,8 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,9 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Für den zu WS-12 strukturverwandten Stoff N - p -Benzylacetonitrilmenthancarbonsäureamid (Evercool 180), von dem der NOAEL der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) übernommen wurde, könnte die für WS-12 vorgeschlagene Höchstmenge ebenfalls übernommen werden. Es wurde nicht geprüft, ob für diesen Stoff relevante Inhalationsstudien verfügbar sind.

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Menthon:

Für Menthon liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen inhalativen sowie oralen Studien vor. Eine publizierte subakute Studie in Ratten mit oraler Gabe von Madsen et al.kurz füret alii (lat. "und andere") beschreibt relative Gewichtszunahmen an einigen Organen (Nieren, Leber, Milz, Gehirn), die allerdings durch die dosisabhängige Abnahme des Körpergewichts zu erklären sind. Beschriebene Zysten im Gehirn werden als mutmaßliche Präparationsartefakte erklärt (Madsen et al, 1986). Die Studie ist nur unzureichend beschrieben und insgesamt als nicht verlässlich zu werten.

Für die systemischen Effekte von Menthon hat die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) stattdessen auf Basis der chronischen Fütterungsstudie mit Menthol in Ratten und Mäusen des US National Toxicology Program (NTP) einen NOAEL von 187 mg/kg KG/d bestimmt, indem der NOAEL von 375 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag für Menthol (verringerte Körpergewichtszunahme hauptsächlich bei weiblichen Ratten) aufgrund von Unsicherheiten im Rahmen eines Read-Across-Ansatzes halbiert wurde.

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der abgeschätzten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Menthon erfolgt wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 163 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 25 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede) sowie interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein weiterer AF aufgeschlagen, da der NOAEL aus einer Bewertung der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) übernommen und die Studie in der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) Bewertung ausführlich zusammengefasst wurde. Die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) hat wegen des Read-Across-Ansatzes zu Menthol bereits einen Bewertungsfaktor von 2 bei der Ableitung des NOAEL verwendet. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 25 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 6,5 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Menthon nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend vom DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Menthon in E-Liquids von 21 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 5,3, 10,5 und 21,0 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten auf ein mögliches Gesundheitsrisiko hin. Die RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum von 10 mlkurz fürMilliliter (P75) und 20 mlkurz fürMilliliter (P95) die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Menthon in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 6,5 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 130 mgkurz fürMilligramm Menthon. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 26 mg/ml, bei 10 ml mehr als 13 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 6,5 mg/ml mit potenziellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

l-Menthyllactat / Frescolat ML:

Für Frescolat ML liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen inhalativen sowie oralen Studien vor. Für die systemischen Effekte von Frescolat ML haben Api et al.kurz füret alii (lat. "und andere") auf Basis eines Read-Across-Ansatzes aus einer oralen subchronischen Studie des strukturähnlichen Stoffes Menthylhydroxypropylcarbonat (CAS Nr. 260781-16-6) einen NOAEL von 15 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d abgeleitet. Der Read-Across-Ansatz basiert auf der Strukturähnlichkeit und der Annahme einer ähnlichen Metabolisierung, welche allerdings nicht näher begründet wird.

Die verfügbaren Informationen reichen daher nicht aus, um den mit dem Read-Across-Ansatz ermittelten NOAEL für die Berechnung einer Höchstmenge in E-Liquids zu nutzen. Daher wird von einem Vorschlag für eine Höchstmenge für l-Menthyllactat / Frescolat ML abgesehen.

Menthylacetat:

Für Menthylacetat liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen inhalativen sowie oralen Studien vor. Für die systemischen Effekte von Menthylacetat hat die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) auf Basis der chronischen Fütterungsstudie mit Menthol in Ratten und Mäusen des US NTP einen NOAEL von 375 mg/kg KG/d (verringerte Körpergewichtszunahme hauptsächlich bei weiblichen Ratten) mittels Read-Across-Ansatz bestimmt. Dieser Read-Across wurde plausibel durch eine Metabolisierung von Menthylacetat zu Menthol begründet.

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der abgeschätzten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Menthylacetat erfolgt wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der durch den Read-Across-Ansatz ermittelte NOAEL zunächst in eine inhalative NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 326 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 25 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede) sowie interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein weiterer AF aufgeschlagen, da der NOAEL aus einer Bewertung der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) übernommen, die Studie in der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) Bewertung umfassend zusammengefasst und der Read-Across-Ansatz plausibel durch eine Metabolisierung von Menthylacetat zu Menthol begründet wurde. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 25 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 13 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Menthylacetat nicht berücksichtigt sind.

In der Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Menthylacetat in E-Liquids von 9,3mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 2,3, 4,7 und 9,3 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten auf ein mögliches Gesundheitsrisiko hin. Die berechneten RCR in der Tabelle 7 zeigen, dass mit keiner der verwendeten Expositionsschätzungen ein RCR von 1 überschritten wird.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Menthylacetat in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 13 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 260 mgkurz fürMilligramm Menthylacetat. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 52 mg/ml, bei 10 ml mehr als 26 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 13 mg/ml mit potentiellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ). Wie oben unter „ Thermische Zersetzung“ beschrieben, ist etwa für einige acetylierte Cannabinoide eine auf die Acetylgruppe zurückzuführende Entstehung toxikologisch relevanter Stoffe während des Erhitzungsvorgangs von E-Liquids in E-Zigaretten beschrieben worden. Die mögliche Entstehung von toxischen Reaktionsprodukten während der Erhitzung von Methylacetat bei der Verwendung von E-Zigaretten ist aufgrund fehlender Daten bei der Ableitung der hier genannten Höchstmengen nicht berücksichtigt, und kann ein zusätzliches Gesundheitsrisiko darstellen.

WS-23:

Für WS-23 liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von WS-23 wird daher ein von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) abgeleiteter NOAEL aus einer subchronischen Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subchronischer Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten, behandlungsbedingten hepatischen und renalen Toxizität bei einer Dosis ≥  10 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d ein NOAEL von 5 mg/kg KG/d .

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der abgeschätzten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von WS-23 erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dafür muss der in der oralen subchronischen Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine inhalative NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 4 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 100 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 2. Für die Qualität der Datenbasis wurde ein AF von 2 aufgeschlagen, da der NOAEL zwar auf Basis eines verlässlichen Berichts des JECFA ausgewählt wurde, in dem Bericht jedoch nur sehr grobe Angaben zum Studiendesign, zur Validität der Studie und zu den gefundenen Effekten („histopathologische Läsionen der Niere“) genannt werden. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 100 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,04 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch WS-23 nicht berücksichtigt sind.

In Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von WS-23 in E-Liquids von 71,5 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 17,9, 35,8 und 71,5 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Leber und Nieren hin. Die berechneten RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum aller betrachteten Mengen an E-Liquid die RCR von 1 deutlich überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für WS-23 in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,04 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 0,8 mgkurz fürMilligramm WS-23. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 0,16 mg/ml, bei 10 ml mehr als 0,08 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,04 mg/ml mit potentiellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

WS-3:

Für WS-3 liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von WS-3 wird daher ein vom JECFA abgeleiteter NOAEL aus einer subakuten Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subakuter Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten Schädigungen der Leber, der Milz und der Nieren bei einer Dosis ≥  40 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d ein NOAEL von 8 mg/kg KG/d (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung, 2025).

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von WS-3 erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dazu muss der in der oralen subakuten Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 7 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde die NOAEC durch einen AF _gesamt von 150 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subakuter (28 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 6. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein AF aufgeschlagen, da der NOAEL auf Basis der robusten Studienzusammenfassung aus der öffentlich zugänglichen REACH-Registrierungsdatenbank der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur stammt. Der vollständige Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 150 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,05 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch WS-3 nicht berücksichtigt sind.

In der Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von WS-3 in E-Liquids von 25 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 6,3, 12,5 und 25 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf Leber und Nieren hin. Die berechneten RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum aller betrachteten Mengen an E-Liquid die RCR von 1 deutlich überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für WS-3 in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 0,05 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 1 mgkurz fürMilligramm WS-3. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären somit mehr als 0,2 mg/ml, bei 10 ml mehr als 0,1 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 0,05 mg/ml mit potentiellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

WS-5:

Für WS-5 liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von WS-5 wird daher ein von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) abgeleiteter NOAEL aus einer subchronischen Fütterungsstudie in Ratten als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Nach oraler subchronischer Exposition ergab sich aufgrund der beobachteten Nierenschäden und Kardiomyopathien bei hohen Dosen, sowie hämatologischer Veränderungen bei Dosen von ≥  225 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d ein NOAEL von 75 mg/kg KG/d (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung, 2025).

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von WS-5 erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dazu muss der in der oralen Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie auch nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 65 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 50 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 2. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein weiterer AF aufgeschlagen, da der NOAEL aus einer Bewertung der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) übernommen wurde und die Studie in der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)-Bewertung ausführlich zusammengefasst ist. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 50 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 1,3 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch WS-5 nicht berücksichtigt sind.

In der Tabelle 7 sind ausgehend von diesem DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) die daraus folgenden RCR angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von WS-5 in E-Liquids von 16,5 mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 4,1, 8,3 und 16,5 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). RCR über 1 deuten hier auf ein mögliches Gesundheitsrisiko durch systemische Effekte auf die Nieren sowie eine Kardiomyopathie hin. Die berechneten RCR in Tabelle 7 zeigen, dass der tägliche Konsum aller betrachteten Mengen die RCR von 1 überschreitet.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für WS-5 in E-Liquids auf Basis des abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 1,3 mgkurz fürMilligramm/m³ einer täglichen Aufnahme von 26 mgkurz fürMilligramm WS-5. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären somit mehr als 5,2 mg/ml, bei 10 ml mehr als 2,6 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 1,3 mg/ml mit potentiellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8).

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Menthol:

Für Menthol liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine relevanten und verlässlichen Inhalationsstudien vor. Für die systemischen Effekte von Menthol wird daher ein im US NTP abgeleiteter NOAEL aus einer chronischen Fütterungsstudie in Ratten und MäusenFußnote3Anzeigen als Ausgangspunkt für die Ableitung eines inhalativen, systemischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) verwendet. Diese Studie bildete ebenfalls die Grundlage für die Ableitung eines ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag ( acceptable daily Intake ) von 4 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d für Menthol in Lebensmitteln durch das JECFA. In dieser Studie wurden keine auf den Zusatz von Menthol zum Futter zurückzuführenden toxikologisch relevanten Effekte beobachtet. Es kam aber zu einer etwas verringerten Körpergewichtszunahme hauptsächlich bei weiblichen Ratten, die mit der höchsten Dosis exponiert wurden. Für die Festlegung des ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag zog das JECFA daher den aus dieser Dosis abgeleiteten NOAEL von umgerechnet 375 mg/kg KG pro TagFußnote4Anzeigen heran.

Für die RCR-Ermittlung wurde auf Grundlage dieses NOAEL der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) berechnet und mit der ermittelten Exposition verglichen. Die Berechnung des DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die inhalative Exposition von Menthol erfolgte wie oben beschrieben unter Berücksichtigung relevanter Bewertungsfaktoren gemäß der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur-Leitlinie, Kapitel R.8. Dazu muss der in der oralen Studie ermittelte NOAEL zunächst in eine NOAEC umgerechnet werden. Es wurde wie nach oraler Anwendung davon ausgegangen, dass 100 % der inhalativ aufgenommenen Substanz systemisch verfügbar werden. Somit ergibt sich eine NOAEC von 326 mg/m³ . Zur Ableitung eines chronischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für die allgemeine Bevölkerung wurde der NOAEC durch einen AF _gesamt von 25 geteilt, der die folgenden Aspekte berücksichtigt: Interspeziesunterschiede zwischen Mensch und Ratte mit einem AF von 2,5 (für toxikodynamische Unterschiede), interindividuelle Variabilität in der Allgemeinbevölkerung mit einem AF von 10 sowie Extrapolation von subchronischer (90 Tage) auf chronische Exposition mit einem AF von 2. Für die Qualität der Datenbasis wurde kein AF aufgeschlagen, da der NOAEL aus einer Bewertung der JECFA übernommen und die Studie in der Bewertung umfassend zusammengefasst wurde. Der Studienbericht liegt dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht vor.

Unter Berücksichtigung des AF _gesamt von 25 ergibt sich ein DNEL _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 13 mg/m³ . Bei einer chronischen inhalativen Exposition unterhalb dieser Konzentration wird demnach kein gesundheitliches Risiko angenommen, wobei mögliche lokale inhalationstoxische Effekte in den Atemwegen einschließlich der Lunge durch Menthol nicht berücksichtigt sind.

Im REACH-RegistrierungsdossierFußnote5Anzeigen für Menthol werden (EC 201‑939‑0, CAS 89‑78‑1) abgeleitete DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für systemische Effekte bei oraler bzw. inhalativer Aufnahme (Langzeitexposition) für Verbraucher angegeben. Für lokale Effekte wird auf ein geringes Gefahrenpotential ausgehend von der Selbsteinstufung als haut- und augenreizenden, Kategorie 2, verwiesen. Diese Berechnungen stammen von den Registranten und sind Teil des verpflichtenden Sicherheitsberichts (CSR). Entsprechende, teilweise abweichende Angaben finden sich in Sicherheitsdatenblättern wiederFußnote6AnzeigenFußnote7Anzeigen.

Im öffentlich zugänglichen Teil des REACH-Registrierungsdossiers für Menthol wird ein chronischer NOAEL von 188 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/d Tag angegeben, der sich auf die niedrigere Körpergewichtszunahme in weiblichen Ratten bezieht. Für die Ableitung der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) wird von einer oralen bzw. inhalativen Absorption von 50 % bzw. 100 % ausgegangen (Standardannahmen), allerdings wird kein weiterer Bewertungsfaktor (Standardannahme 2,5) für toxikodynamische Interspeziesunterschiede zwischen Ratte und Mensch berücksichtigt. Im Registrierungsdossier wird damit ein DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 8,17 mgkurz fürMilligramm/m³ abgeleitet. In verschiedenen Sicherheitsdatenblättern zu Menthol werden je nach Hersteller aber abweichende DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) angegeben, z. B. 16,3 mgkurz fürMilligramm/m³ (Sigma-Aldrich, dl -Menthol, W266507Fußnote8Anzeigen; BASF dl -Menthol FGFußnote9Anzeigen).

Ein relevanter Aspekt bei der Inhalationstoxizität sind lokale Effekte, für die allerdings keine Studiendaten vorliegen. Daher wird im Folgenden ein Ansatz zur Bewertung lokaler Inhalationseffekte für reizende Stoffe betrachtet. Menthol ist haut- und augenreizend und wird im REACH Registrierungsdossier entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP-VO) als hautreizend (Kategorie 2) und augenreizend (Kategorie 2) eingestuftFußnote10Anzeigen, daher wäre die Ableitung eines lokalen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) ebenfalls zu prüfen (Brüning et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). Die Arbeitsgruppe Toxikologie des Verbands der Chemischen Industrie (VCI) hat für reizende bzw. für korrosive Stoffe ohne relevante Inhalationsstudien generische DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) von 10 mgkurz fürMilligramm/m³ bzw. 1 mgkurz fürMilligramm/m³ am Arbeitsplatz für lokale Inhalationseffekte vorgeschlagen (Messinger et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). Diese Vorschläge basieren auf einer systematischen Auswertung der durch die ständige Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK-Kommission) festgelegten Arbeitsplatzgrenzwerte für Stoffe, die als reizend oder korrosiv eingestuft sind. Dieser vorgeschlagene Weg zur Ermittlung eines generischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) ist bereits für den Arbeitsplatz mit größeren Unsicherheiten behaftet, eine Anpassung für den Verbraucherbereich würde weitere Bewertungsfaktoren erfordern. Die oben zitierten Sicherheitsdatenblätter beispielsweise geben für Verbraucher einen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für lokale Inhalationseffekte von 0,5 mgkurz fürMilligramm/m³ an.

Im Eintrag für Menthol in der GESTIS-StoffdatenbankFußnote11Anzeigen wird u. a. auf eine Bewertung für den Arbeitsplatz der Occupational Alliance for Risk Science (OARS)Fußnote12Anzeigen und einen darin aufgeführten Bericht des US-amerikanischen National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) verwiesen : „Arbeiter, die in der Produktion von mentholhaltigen Halsdragees arbeiteten, berichteten über folgende Symptome: lokale Reizung der Augen, Nase, Kehle und Rachen, sowie bei Nichtrauchern laufende Nase, rote, tränende Augen, Lungenfunktionsstörungen (Erniedrigung des FVC und FEV) und entzündliche Veränderungen an der Nasenschleimhaut, den Stimmbändern und im Rachen. Im Verpackungsbereich der Produktion wurden Menthol-Dämpfe in Konzentrationen von 0 bis 2,3 mgkurz fürMilligramm/m³ (0 – 0,4 ppm) gemessen. Die Menthol-Konzentrationen in anderen Produktionsbereichen waren höher (1,9 bis 39,4 mgkurz fürMilligramm/m³ (0,8 – 6,2 ppm)) und hier exponierte Arbeiter gaben als Symptome sofortiges Stechen, Tränen und Ziehen in den Augen und mäßige Reizung des Nasengangs und Rachens an. Nach 15-minütiger Exposition eines Arbeiters gegenüber 39,4 mgkurz fürMilligramm/m³ (6,2 ppm) Menthol (keine weiteren Angaben) traten Reizwirkungen an Augen, Schmerzen und Trockenheit im Mandelbereich des Rachens, eine kühlende Reizung der Nase, wässriger Nasenausfluss, periodischer (unproduktiver) Husten und ein Kribbeln im Gesicht und in den Armen auf.“

Für den Arbeitsplatz werden von der OARS folgende WEEL ( Workplace environmental Exposure Level ) vorgeschlagen. Diese beruhen auf den reizenden Effekten auf die Atemwege einschließlich der Lunge:

• 8-hr Time-weighted Average (TWA): 1 ppm (6,4 mgkurz fürMilligramm/m ³ )
• 15 min short-term Exposure Limit (STEL): 3 ppm (19,2 mgkurz fürMilligramm/m ³ )

Zu berücksichtigen ist, dass arbeitsplatzbezogene Grenzwerte für den Verbraucherschutz unter anderem wegen der höheren Variabilität der Allgemeinbevölkerung im Vergleich zu (gesunden) Arbeitern nicht als protektiv angesehen werden, und daher angepasst werden müssen.

In Tabelle 6 sind ausgehend vom ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag bzw. den DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für Verbraucher in Tabelle 5 die daraus folgenden RCR für verschiedene Expositionsszenarien angegeben. Dabei wird das 95. Perzentil der Konzentrationsverteilung von Menthol in E-Liquids von 36,4mg/ml verwendet. Die angenommenen täglichen Konsummengen an E-Liquid von 5, 10 und 20 ml entsprechen Expositionen von 9,1, 18,2 und 36,4 mg/m³ über 24 Stunden (s. Tabelle 4). Für Vergleiche mit dem ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag und dem oralen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) wird ein Körpergewicht von 70 kgkurz fürKilogramm angenommen. So schöpft ein mittlerer täglicher Konsum von E-Liquid (5 mlkurz fürMilliliter/d, P50) bereits 65 % des ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag aus (RCR: 0,7). Höhere tägliche Konsummengen von 10 mlkurz fürMilliliter/d (P75) bzw. 20 mlkurz fürMilliliter/d (P95) führen zu Überschreitungen des ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag um 30 % bzw. 160 % (RCR von 1,3 bzw. 2,6). RCR über 1 deuten auf ein mögliches Gesundheitsrisiko hin. Die berechneten RCR in Tabelle 6 zeigen, dass der tägliche Konsum von 10 mlkurz fürMilliliter (P75) und 20 mlkurz fürMilliliter (P95) die RCR von 1 überschreitet.

Es ist dabei zu beachten, dass für die reizenden Eigenschaften von Menthol in den Sicherheitsdatenblättern sehr niedrige DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) sowohl für den Arbeitsplatz als auch für Verbraucher angegeben werden (s. Tabelle 5). Womit diese Ableitung begründet wird, ist unbekannt. Der VCI empfiehlt beispielsweise, für reizende Stoffe einen generischen DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) für lokale Effekte am Arbeitsplatz von 10 mgkurz fürMilligramm/m³ (Tabelle 5, Messinger et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). Alternative für Menthol vorgeschlagene Arbeitsplatzgrenzwerte wie der WEEL der OARS liegen in einer vergleichbaren Größenordnung (6,4 mgkurz fürMilligramm/m³ bzw. 19,2 mgkurz fürMilligramm/m³, s. Tabelle 5). Für den Arbeitsplatz bestimmte Grenzwerte müssten für Verbraucher durch entsprechende Bewertungsfaktoren angepasst werden, um etwa die größere Variabilität in der Allgemeinbevölkerung (Standardannahme AF 2), sowie Unterschiede beim durchschnittlichen Atemvolumen (bei Arbeitern erhöht durch körperliche Aktivität, Standardannahme AF 1,5) aber auch bei der Expositionsdauer (Arbeiter: 8 Stunden pro Tag / 5 Tage pro Woche, Verbraucher: 24 Stunden pro Tag / 7 Tage pro Woche) sowie ggf. weitere Faktoren zu berücksichtigen. Damit wären alle aus diesen Referenzwerten für lokale Effekte abgeleiteten RCR größer als jene, die für die Bewertung der systemischen Toxizität für Verbraucher abgeleitet wurden.

Es wird folgender Berechnungsweg für eine Höchstmenge für Menthol in E-Liquids auf Basis des in dieser Stellungnahme abgeleiteten DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) vorgeschlagen:

Bei einem täglichen Atemvolumen von 20 m³ (Standardannahme für die Allgemeinbevölkerung) entspricht der DNELkurz fürDerived No Effect Level (abgeleitete/berechnete Exposition ohne Wirkung) _{inhalativ, systemisch, chronisch, Verbraucher} von 13 mgkurz fürMilligramm/m³ (Tabelle 5, fett markiert, siehe auch Tabelle 6 und 7) einer täglichen Aufnahme von 260 mgkurz fürMilligramm Menthol. Bei einem täglichen Konsum von 5 ml E-Liquid wären also mehr als 52 mg/ml, bei 10 ml mehr als 26 mg/ml, bzw. bei 20 ml mehr als 13 mg/ml mit potentiellen gesundheitlichen Risiken durch systemische Effekte verbunden (Tabelle 8). Durch die vielfältige Verwendung von Menthol kann durch den Verzehr von mentholhaltigen Nahrungsmitteln oder die Einnahme von mentholhaltigen Arzneimitteln ein Teil der täglichen, unbedenklichen Aufnahmemenge bereits durch andere Quellen ausgeschöpft werden.

Bezüglich schädigender lokaler Wirkungen auf die Atemwege einschließlich der Lunge nach inhalativer Aufnahme kann aufgrund fehlender, robuster inhalationstoxikologischer Daten keine Aussage getroffen werden (siehe oben „ Verfügbarkeit von Studien zur toxikologischen Bewertung“ ).

Zusammenfassung der errechneten RCR und Höchstmengen:

Zusammenfassend sind in Tabelle 7 die für die in dieser Stellungnahme getroffenen Ableitungen genutzten PoD, Bewertungsfaktoren und RCR der elf bewerteten Kühlstoffe dargestellt.

In Tabelle 8 sind die nach den hier getroffenen Ableitungen vorgeschlagenen Höchstmengen der elf Kühlstoffe dargestellt, für die keine systemischen gesundheitlichen Risiken angenommen werden.

Weitere Aspekte:

Bei der Festlegung von Höchstmengen für einzelne Kühlstoffe ist zu berücksichtigen, dass die Datenlage zu anderen Inhaltsstoffen in E-Liquids – auch zu anderen Kühlstoffen als den hier betrachteten – teilweise deutlich schlechter ist. Wenn wegen einer Höchstmengenbegrenzung ein Kühlstoff durch toxikologisch deutlich schlechter charakterisierte Kühlstoffe ersetzt oder mit weiteren Kühlstoffen (auch den hier bewerteten) gemischt wird, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen, führt dies nicht unbedingt zu einem verbesserten Schutzniveau, selbst wenn die einzelnen Stoffe unter ihren jeweiligen Höchstmengen im E-Liquid eingesetzt werden. Möglicherweise kommt es bei einem solchen Vorgehen zu einem bedenklichen Ersatz des regulierten Stoffes (sog. regrettableSubstitution ). Grundsätzlich wäre auch eine Summenhöchstmenge zu diskutieren, allerdings unterscheiden sich die hier berechneten Werte für einzelne Kühlstoffe bereits um mehr als einen Faktor von 100.

Der Aspekt der Überwachbarkeit von Höchstmengen ist ebenfalls zu beachten, und stellt einen wichtigen Bestandteil von Beschränkungen unter der Europäischen Chemikalienregulierung REACH dar. Um marktrelevanten Änderungen zu erfassen, schlägt das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine jährliche Überprüfung der EU-CEG-Daten vor, um Veränderungen in der Verwendung von mit Höchstwerten regulierten bzw. möglichen alternativ verwendeten Kühlstoffen beobachten zu können. Ebenso sollten Daten aus der Marktüberwachung bzw. dem Vollzug regelmäßig ausgewertet werden, um Veränderungen und Ausweichbewegungen in der Zusammensetzung der E-Liquids nachverfolgen zu können.

Die in dieser Stellungnahme abgeleiteten Höchstmengen für Kühlstoffe in E-Liquids sind von erheblichen Unsicherheiten geprägt. Diese sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Welche Bewertungsfaktoren zur quantitativen Berücksichtigung dieser Unsicherheiten in einer Risikobewertung geeignet wären, ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht geklärt.

Siehe Fußnoten im Text sowie folgende Referenzen:

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