Melatoninhaltige Nahrungsergänzungsmittel: BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung weist auf mögliche Gesundheitsrisiken hin Dies ist die Unterüberschrift

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Angesichts einer in der letzten Zeit gestiegenen Vermarktung von Nahrungsergänzungs- mitteln (NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel) mit Melatonin und Fragen, die sich im Hinblick auf die Anwendung von § 5 Abs.kurz fürAbsatz 2 Nr. 1 LFGB1 für die Risikobewertung melatoninhaltiger Produkte ergeben, hat sich das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung) mit den folgenden Aspekten der toxikologischen Risikobewertung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel Fußnote1Anzeigen: 

1. Mit der Beantwortung der Frage, ob sich ein toxikologischer Beurteilungswert (wie etwa ein ARfD2-Wert oder ADI3-Wert) für Melatonin ableiten lässt, bis zu dem nach derzeitigem Wissenstand keine gesundheitlich bedenklichen Effekte für die Allgemeinbevölkerung zu erwarten sind;
2. Mit einer gesundheitlichen Bewertung möglicher unerwünschter Wirkungen bei der Überschreitung des ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag-Wertes. 

Des Weiteren hat sich das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung angesichts einer vermehrten Anzahl von Anzeigen aus dem Jahr 2021 nach §5 der Verordnung über Nahrungsergänzungsmittel (NemV)4 zu melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, die teilweise eine hohe Dosierung (3 Milligramm (mgkurz fürMilligramm) Melatonin als Tagesdosis) sowie die Kombination von Melatonin und L-Tryptophan in einem Präparat enthielten, auch mit diesen Aspekten im Rahmen seiner gesundheitlichen Risikobewertung befasst.

Als endogenes Hormon ist Melatonin beim Menschen und anderen Säugetieren an der physiologischen Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus sowie auch an anderen physiologischen Funktionen beteiligt, die ebenfalls einer zirkadianen Rhythmik unterliegen, wie der Regulierung der Körpertemperatur, des Blutdrucks, der Glukose-Homöostase, oder der Sekretion anderer endogener Hormone. 

Melatonin kann zwar natürlicherweise in geringen Mengen in bestimmten Lebensmitteln – insbesondere pflanzlichen Ursprungs – vorkommen. Die in Studien ermittelten Werte der Melatonin-Gehalte in (unverarbeiteten) Lebensmitteln variieren jedoch stark. Verlässliche aktuelle Daten, auf deren Basis eine akute oder chronische „Hintergrundaufnahme“ der Bevölkerung an Melatonin als natürlicher Bestandteil herkömmlicher (unverarbeiteter) Lebensmittel geschätzt werden könnte, liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung derzeit nicht vor, auch nicht aus Total-Diet-Untersuchungen. Insbesondere kann aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung aus der angenommenen Unbedenklichkeit des z. T. gelegentlichen Verzehrs bestimmter Lebensmittel, die Melatonin in stark schwankenden Mengen enthalten könnten, nicht auf die allgemeine Unbedenklichkeit der Zufuhr über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel geschlossen werden.

Melatonin wird als Wirkstoff in bestimmten verschreibungspflichtigen Arzneimitteln verwendet. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Zulassung dieser Arzneimittel in der EU an klare Indikationen geknüpft ist, die insbesondere die zu behandelnden Patientengruppen (in Bezug auf das Alter und die zugrundeliegende Symptomatik) oder Beschränkungen hinsichtlich der Dauer der Anwendung umfassen. Auch kann vorausgesetzt werden, dass die Verschreibung von melatoninhaltigen Arzneimitteln in Verbindung mit einer ärztlichen Konsultation bzw. einer ärztlichen Überwachung erfolgt und dass in diesem Rahmen eine gesundheitliche Nutzen-Risiko-Abwägung durch die/den behandelnde(n) Ärztin/Arzt zugrunde gelegt wird, wonach ggf. auch mögliche gesundheitlich unerwünschte Effekte von Melatonin in Kauf genommen werden. Aus der Verwendung bestimmter Dosierungen von Melatonin über Arzneimittel kann daher nicht prinzipiell geschlussfolgert werden, dass keine gesundheitlichen Beeinträchtigungen bei diesen Dosierungen im Rahmen der Verwendung als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bei Verbraucherinnen und Verbrauchern auftreten können. 

Die Stellungnahme des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung konzentriert sich folglich auf die gesundheitliche Risikobewertung (nicht Nutzenbewertung) von Melatonin in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. 

Bereits hinsichtlich der Kinetik des endogen im menschlichen Körper produzierten Melatonins bestehen interindividuelle Unterschiede. Diese Variabilität betrifft den Zeitpunkt des Anstiegs der endogenen Melatoninsekretion im Tagesverlauf sowie die Höhe der erreichten Plasmaspiegel. Zu den Faktoren, welche die Sekretion, den Zeitpunkt des Anstiegs der Plasmaspiegel oder die Schnelligkeit des Metabolismus von Melatonin beeinflussen, gehören u. a. der individuelle Chronotyp oder das Alter/die Entwicklungsphase. 

Supraphysiologische Plasmaspiegel an Melatonin, welche die maximalen nächtlichen Plasmaspiegel des endogen sekretierten Melatonins überstiegen, wurden bereits bei niedrigen oralen Zufuhren von exogenem Melatonin, z. B. bei 0,05 mg als Einmaldosis, bei Probanden erreicht. Auch gibt es Hinweise darauf, dass die endogene Sekretion von Melatonin durch eine exogene Melatonin-Zufuhr beeinflusst werden kann. Bei jungen Erwachsenen wurde nach Einnahme von 0,05 mg Melatonin am Vormittag ein um 0,36 Stunden verfrühter Anstieg an Melatonin am Folgetag beobachtet. 

Hervorzuheben ist, dass im Rahmen einer oralen Zufuhr einer bestimmten Dosis an Melatonin eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich der erreichten Plasmakonzentrationen bzw. der Konzentrations-Zeit-Profile besteht. Hierbei spielen zum Teil erhebliche alters- oder genetisch bedingte Unterschiede in der Kapazität, zugeführtes Melatonin zu metabolisieren, eine Rolle. Beobachtungen an mit Melatonin behandelten Patientinnen und Patienten weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit von exogen zugeführtem Melatonin in der Bevölkerung nicht einheitlich kurz ist, und dass somit, auch unter Anwendung von „altersüblichen“ Dosierungen, es bei manchen Personen zeit- und dosisabhängig zu einer Kumulierung von Melatonin mit anhaltend supraphysiologischen Konzentrationen im Blut kommen kann, insbesondere nach regelmäßiger (täglicher) Anwendung über einen längeren Zeitraum.

2.1 Welche unerwünschten Wirkungen können unter exogen zugeführtem Melatonin auftreten? 

Lässt sich ein toxikologischer Beurteilungswert (wie etwa ein ARfDkurz fürAcute Reference Dose (akute Referenzdosis)-Wert oder ADIDialog schließenADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)ADIkurz fürAcceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge) - Acceptable Daily Intake (akzeptable tägliche Aufnahmemenge)Zum Glossareintrag- Wert) für Melatonin ableiten, bis zu dem nach derzeitigem Wissenstand keine gesundheitlich bedenklichen Effekte für die Allgemeinbevölkerung zu erwarten sind? 

2.1.1 Informationen aus Tierstudien 

Die vorliegenden Informationen aus Tierstudien, die in dieser Stellungnahme zusammengefasst wurden, erbringen insgesamt Hinweise auf bestimmte Organe oder Systeme im Säugetierorganismus, die prinzipiell als Zielstrukturen einer (ggf. unerwünschten) Melatonin-Wirkung beim Menschen in Betracht kommen. 

Nach wiederholter (subchronischer bzw. chronischer) oraler Gabe von Melatonin zeigten sich beispielsweise in unterschiedlichen Studien insbesondere die Leber (Ratte, Hund), die Schilddrüse/das Schilddrüsenhormonsystem (Ratte, Hund), die Nieren (Ratte) sowie Hoden und akzessorische Geschlechtsdrüsen (Hamster) als empfindliche Zielstrukturen. 

Zudem wurde bei vergleichsweise hohen Dosierungen in einer chronischen Toxizitätsstudie an Ratten ein Anstieg an Schilddrüsenkarzinomen und Hypophysenadenomen beobachtet. Auch wurden in reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten bzw. Kaninchen Auffälligkeiten bei Nachkommen (Entwicklungsverzögerungen in der frühen Laktationsphase bzw. erhöhte InzidenzDialog schließenInzidenzInzidenzZum Glossareintrag an Fehlbildungen) als Folge der oralen Melatonin-Zufuhr an Muttertiere beschrieben. 

Die Vorhersage von Melatonin-Wirkungen am Menschen bzw. die Ableitung eines gesundheitsbasierten Richtwerts für den Menschen allein auf Basis der vorliegenden Tierversuchsergebnisse ist allerdings schwierig, u. a. aufgrund von Fragen zur Übertragbarkeit von Befunden aus saisonal sich fortpflanzenden Tieren (Hamstern) auf den Menschen oder angesichts des Fehlens klar identifizierbarer NOAELs (No observed adverse effect level5) als Ausgangspunkt für eine Grenzwertableitung. 

2.1.2 Informationen aus Humanstudien 

Studien zu Melatonin an gesunden erwachsenen Probandinnen und Probanden wurden in der Regel mit niedrigen Fallzahlen und kurzer Anwendungsdauer durchgeführt (einmalige Einnahme oder Zufuhr über mehrere Tage bis maximal sechs Monate). In einem Großteil der Studien wurden nur akute Effekte untersucht. Die Datenlage zur Langzeitanwendung bei Gesunden ist entsprechend limitiert. 

Schlaffördernde bzw. schlafassoziierte Effekte von Melatonin wurden bei Erwachsenen bereits nach einmaliger Einnahme von 0,1 bzw. 0,3 mg Melatonin beobachtet und gingen zum Teil mit einer Verminderung von Aufmerksamkeit und Antrieb einher. 

Auch am Folgetag nach der letzten Einnahme wurden in einem Teil der Studien an Erwachsenen unerwünschte Effekte wie z. T. schwere Tagesmüdigkeit, Kraftlosigkeit oder Gangunsicherheit, insbesondere nach täglicher Einnahme über einen mehrtägigen oder mehrwöchigen Zeitraum, beobachtet. 

Aus Sicht der Risikobewertung ist zu berücksichtigen, dass zwar im Rahmen einer gezielten Verwendung von Melatonin-Präparaten Effekte wie eine Verkürzung der Einschlafzeit oder eine Verbesserung der Schlafqualität beabsichtigt bzw. erwünscht sind; schlafassoziierte oder sedierende Effekte in einem anderen Kontext können hingegen unerwünscht sein. Dies betrifft beispielsweise das Auftreten von Müdigkeit, Benommenheit oder eine verminderte Aufmerksamkeit am Tage, was u. a. auch die Teilnahme am Straßenverkehr oder die Befähigung, bestimmte Maschinen/Geräte zu bedienen, beeinträchtigen kann. 

Insgesamt gehörten zu häufig beobachteten (unerwünschten) Wirkungen nach Einnahme von Melatonin durch gesunde Erwachsene Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, verringerte subjektive und experimentell ermittelte Aufmerksamkeit, verlängerte Reaktionszeit, Blutdruckabfall, Reduktion der Körpertemperatur, Albträume, Kraftlosigkeit, morgendliche Benommenheit oder Gangunsicherheit. In Bezug auf erwachsene Patientinnen und Patienten wurde in verschiedenen Studien, die (je nach Studie) eine tägliche Melatonin- Aufnahme von 2 mgkurz fürMilligramm bis 25 mgkurz fürMilligramm/Tag über mehrere Tage bis hin zu wenigen Jahren beinhalteten, zum Teil über ähnliche unerwünschte Wirkungen wie bei gesunden Probandinnen und Probanden berichtet (exzessive morgendliche Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwäche, Schwindel, Abgeschlagenheit), zum Teil jedoch auch über Reizbarkeit oder Veränderungen des Nacht-Tag-Schlafverhältnisses. 

In einzelnen Fallberichten wurde bei Erwachsenen das Auftreten oder die Verschlimmerung der Symptomatik von bestimmten inflammatorischen oder autoimmunen Erkrankungen (Autoimmunhepatitis, Morbus Crohn, Myasthenia gravis) innerhalb von Tagen oder Wochen nach Beginn der Einnahme von Melatonin beschrieben. Diese Berichte können als Hinweis auf eine mögliche Rolle von Melatonin in der Modulation des Immunsystems interpretiert werden und geben Anlass zur Vorsicht. Aus Sicht der Risikobewertung sollten Personen, die von einer Autoimmunerkrankung betroffen sind, Melatonin nicht unkontrolliert bzw. nicht ohne ärztliche Überwachung einnehmen. 

Insgesamt ist die Studienlage zur Verwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen limitiert. Der Großteil der Studien wurde bei Kindern mit leichten bis schweren Komorbiditäten, insbesondere neurologischen Störungen und Verhaltensstörungen (wie verzögertem Schlafphasensyndrom, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störungen, neurologischen Entwicklungsstörungen oder Epilepsie), durchgeführt. Auch in diesen Studien stand in der Regel die Wirksamkeitsprüfung hinsichtlich einer verlängerten Schlafenszeit oder einer verkürzten Einschlafzeit im Fokus; dabei wurde das Auftreten unerwünschter Wirkungen nicht immer systematisch erfasst bzw. statistisch ausgewertet. 

In Studien mit täglicher Zufuhr von Melatonin über einen mindestens mehrtägigen Zeitraum bei Kindern bzw. Jugendlichen ohne schwere Begleiterkrankungen (aber mit primären Schlafstörungen) wurden als unerwünschte Wirkungen unter anderem Kopfschmerzen, Blässe, Schwindel/Benommenheit, Kältegefühl, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen) und erhöhter Harndrang bzw. Einnässen erfasst. 

In einer klinischen Studie, in der Melatonin an Kindern im Alter von 2 bis 17,5 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung oder Smith-Magenis-Syndrom erprobt wurde, traten in der 13 Wochen langen doppelblinden, placebokontrollierten Studienphase unter 2 bis 5 mg Melatonin pro Tag Somnolenz, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe und Unruhe häufiger in der Verum- als in der Placebo-Gruppe auf.

In manchen Studien, die sich mit dem Einfluss von Melatonin auf epileptische Anfälle bei Kindern beschäftigten, kam es unter Melatonin zu einer Verschlechterung eines bestehenden Anfallsleidens bzw. es wurde das Neuauftreten eines Anfalls beobachtet. In anderen Studien zeigte sich hingegen kein Einfluss oder sogar eine Besserung eines bestehenden Anfallsleidens. Die Gründe für diese uneinheitlichen Ergebnisse sind derzeit nicht bekannt.

Studien, in denen Glukosetoleranz und Insulinsekretion/Insulinsensitivität geprüft wurden, deuten darauf hin, dass die Einnahme von Melatonin in Dosierungen von 1 oder 4 mg/Tag bei gesunden Erwachsenen deren Glukosehomöostase zumindest akut beeinflusst. Hieraus ergibt sich die Frage, ob eine langfristige Verwendung von melatoninhaltigen Produkten das Risiko für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) erhöhen könnte und ob Trägerinnen und Träger des T2DM-Risiko-Allels, das einer Variante des Melatonin-Rezeptor 2 (MTNR1B)-Genlokus entspricht, in diesem Zusammenhang eine besondere Risikogruppe darstellen. Dabei ist anzumerken, dass das Risiko-Allel in der europäischen Bevölkerung relativ häufig vorkommt. 

Aus Tierstudien geht hervor, dass reproduktionsrelevante Parameter durch oral aufgenommenes Melatonin beeinflusst werden. U

ntersuchungen an erwachsenen Probandinnen und Probanden, in denen in Abhängigkeit von einer Melatonin-Einnahme Plasmaspiegel von entwicklungsbiologisch oder reproduktionsbiologisch relevanten Hormonen (Wachstumshormon (GH), Prolaktin (PRL), luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Östradiol oder Testosteron) bestimmt wurden, zeigten jedoch uneinheitliche Ergebnisse. 

Insgesamt besteht derzeit Unklarheit darüber, inwiefern bzw. in welchen Dosierungen Melatonin bei regelmäßiger Einnahme über einen längeren Zeitraum die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen oder die Individualentwicklung (z. B. eine über GH vermittelte Förderung des Längenwachstums bei Kindern) beeinflussen könnte. 

Da die physiologische altersabhängige Abnahme der nächtlichen endogenen Melatonin- Peak-Plasmakonzentrationen von der präpubertären Phase bis hin zur Pubertät besonders ausgeprägt ist, wird ein möglicher Einfluss von exogen zugeführtem Melatonin auf die hormonelle bzw. pubertäre Entwicklung von Kindern und Jugendlichen diskutiert.

Hierzu liegen bisher nur wenige klinische Studien vor, in denen (als sekundärer Endpunkt (secondary outcome)) die pubertäre Entwicklung in Abhängigkeit von langfristiger, exogener Melatonin-Gabe untersucht wurde. Die Aussagekraft dieser Studien ist aufgrund der geringen Stichprobengrößen, einer unvollständigen Nachbeobachtungsperiode und unzureichender Charakterisierung bzw. Messung des Beginns der pubertären Reifung limitiert. Langzeitstudien mit ausreichenden Fallzahlen werden benötigt, um diesen Aspekt zu beleuchten.

Für eine ausreichende Bewertung oraler Melatonin-Zufuhren bei Schwangeren und Stillenden liegen derzeit keine ausreichenden klinischen Daten vor. Davon ausgehend, dass Melatonin aus dem mütterlichen Organismus über die Plazenta oder über die Muttermilch in den frühkindlichen Organismus bzw. den Säugling übergeht, und unter Berücksichtigung einer sehr eingeschränkten Metabolisierungskapazität für Melatonin während der frühkindlichen Entwicklung kann angenommen werden, dass bei einer Aufnahme von exogenem Melatonin durch die Mutter (abhängig von der Dosis) supraphysiologische Melatonin-Spiegel im frühkindlichen Organismus bzw. im Säugling erreicht werden können.

Es wird daher empfohlen, Schwangere, Stillende und Frauen, die schwanger werden wollen, von der Anwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen.

Es ist zu beachten, dass bei der parallelen Einnahme von Melatonin und bestimmten Arzneistoffen Interaktionen auftreten können, die im Einzelfall zu einer Veränderung der Wirkung der betreffenden Arzneimittel bzw. des Melatonins führen könnten.

Inwieweit aus diesen möglichen Wechselwirkungen im Individualfall unerwünschte relevante Wirkverstärkungen von Melatonin oder anderweitige unerwünschte Wirkungen resultieren können, ist gegenwärtig nicht allgemein vorhersagbar bzw. abschließend beurteilbar. 

Insgesamt wird daher Personen, die andere Arzneistoffe einnehmen, empfohlen, vor Einnahme melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ärztlichen Rat einzuholen. 

Dies gilt insbesondere für die Arzneistoffe/Arzneistoffgruppen: Fluvoxetin, Benzodiazepine, Nicht-Benzodiazepin Hypnotika, Thioridazin, Imiprimin, 5- oder 8-Methoxypsoralen, Cimetidin, therapeutisch genutzte Östrogene, Chinolon-Antibiotika sowie für bestimmte Mittel gegen Bluthochdruck und gerinnungshemmende Arzneimittel. 

2.1.3 Risikocharakterisierung zur Verwendung von Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel 

Gegenstand dieser Stellungnahme ist die gesundheitliche Risikobewertung von Melatonin als Inhaltsstoff von Nahrungsergänzungsmitteln (NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel). Hieraus ergibt sich als Bezugsgruppe der Bewertung die (gesunde) Allgemeinbevölkerung. Da in vielen Fällen ärztlich verschriebene Arzneimittel von gesunden Personen eingenommen werden (z. B. orale Kontrazeptiva) oder es unter der Einnahme der Arzneimittel zu einer Normalisierung einer vorher bestehenden, behandlungsbedürftigen Grundsymptomatik, z. B. Bluthochdruck, kommt, sind Personen, die melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel parallel zu anderen Arzneimitteln einnehmen, nicht grundsätzlich von dieser Bewertung ausgenommen.

Was den Zeitraum bzw. den Zeitrahmen der Anwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch Verbraucherinnen und Verbraucher betrifft, können verschiedene Möglichkeiten in Betracht gezogen werden: Eine einmalige (akute) Einnahme, eine gelegentliche Einnahme mit längeren Unterbrechungen (z. B. wenige Male im Jahr, was eher als jeweils akute Einnahme zu betrachten wäre) oder eine regelmäßige (bis hin zur täglichen) Einnahme über einen längeren Zeitraum. 

Über gegenwärtige Einnahmegewohnheiten melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung derzeit keine konkreten Daten, z. B. aus Verbraucherbefragungen, vor. 

Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat die Möglichkeit der Ableitung eines gesundheitsbasierten Richtwerts für die Aufnahme von Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel geprüft. Da derzeit keine gesetzlichen Vorgaben hinsichtlich der Einnahmedauer von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bestehen, geht das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung für die Risikobewertung davon aus, dass die Einnahme der NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch Verbraucherinnen und Verbraucher regelmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgen kann. 

Informationen zu biologischen Wirkungen von exogen zugeführtem Melatonin liegen aus Tier- und Humanstudien vor. Studien an Tieren waren überwiegend auf die Identifizierung möglicher unerwünschter Wirkungen im Sinne einer Hazard-Identifizierung ausgerichtet. Wenngleich die Ergebnisse aus den verfügbaren Tierstudien einen Eindruck über potenziell relevante Endpunkte vermitteln, kann auf deren Basis allein keine abschließende Hazard- Charakterisierung, die auch die Ableitung eines belastbaren gesundheitsbasierten Richtwerts für den Menschen beinhalten würde, erfolgen.

Insbesondere bestehen erhebliche Unsicherheiten hinsichtlich der Wahl adäquater Bewertungsfaktoren, um von den Tierstudien auf die Situation des Menschen zu extrapolieren. Im Einzelnen ist beispielsweise erschwerend, dass gerade bei den Tierstudien mit den empfindlichsten Endpunkten (z. B. Lebertoxizität beim Hund oder Reproduktionstoxizität beim Hamster) die adversen Effekte bei der niedrigsten getesteten Dosis auftraten und somit ein NOAEL nicht experimentell identifizierbar war. 

Die vorliegenden Studien mit Erwachsenen und Kindern waren andererseits in der Regel nicht darauf ausgerichtet, die gesundheitliche Unbedenklichkeit einer Einnahme von Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel zu untersuchen, sondern konzentrierten sich vielmehr auf Aspekte einer möglichen klinischen WirksamkeitDialog schließenWirksamkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag von Melatonin bei primären bzw. sekundären Schlafstörungen – häufig bei Patientinnen und Patienten mit Grunderkrankungen bzw. neurologischen Störungen. Dabei standen die Erfassung und Auswertung von Verträglichkeit oder möglicher unerwünschter Wirkungen nicht immer im Fokus. Viele der Studien weisen zudem erhebliche Einschränkungen auf, wie beispielsweise eine geringe Probanden-Anzahl, eine nur einmalige oder kurzfristige Einnahme, keine Prüfung in mehreren Dosisgruppen, Verwendung verschiedener Dosierungen bei derselben Person (Dosiseskalation) oder unterschiedliche Zeitpunkte der täglichen Melatonin- Einnahme. 

Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung fehlen derzeit hochwertige klinische Studien zur gesundheitlichen Sicherheit von exogen zugeführtem Melatonin, insbesondere im Rahmen einer Langzeitanwendung bei gesunden Personen.

Dennoch lassen sich auf Basis vorhandener klinischer Studien gesundheitliche Effekte bei einer Zufuhr von vergleichsweise niedrigen Dosierungen von Melatonin (≤1 mgkurz fürMilligramm pro Tag) identifizieren. So wurde beispielsweise eine schlafanstoßende Wirkung von Melatonin nach einmaliger Gabe von 0,1–0,3 mgkurz fürMilligramm bei Erwachsenen beobachtet. 

Weitere, bei niedrigen Dosierungen akut beobachtete gesundheitliche Wirkungen geben aus Sicht der Risikobewertung Anlass zur Vorsicht. Hierzu gehören beispielsweise akute Effekte wie die Veränderung der Glukosehomöostase bei gesunden Erwachsenen bei 1 mgkurz fürMilligramm/Tag (niedrigere Dosierungen wurden nicht abgeprüft), Veränderungen an Spiegeln des Wachstumshormons GH in einigen Studien mit Erwachsenen nach Einnahme von 0,5 mgkurz fürMilligramm (niedrigere Dosierungen wurden nicht abgeprüft) oder die Vorverschiebung des endogenen Melatonin-Peaks am Folgetag der einmaligen Einnahme von 0,05 mgkurz fürMilligramm Melatonin. 

Welche Risiken sich bei einer Langzeitanwendung von Melatonin im Hinblick auf die Entwicklung eines T2DM, auf eine Veränderung des Längenwachstums bei Kindern oder eine Störung der individuellen zirkadianen Rhythmik unter den hier aufgeführten Dosierungen (≤1 mgkurz fürMilligramm pro Tag) ergeben könnten, lässt sich derzeit nicht abschließend bewerten. 

Zudem bestehen offene Fragen hinsichtlich einer möglichen Beeinflussung der kindlichen Entwicklung, insbesondere in Bezug auf Prozesse der geschlechtlichen Reifung. 

Insgesamt bieten auch die betrachteten Humandaten keine ausreichende Basis für die Etablierung einer belastbaren Beziehung zwischen der zugeführten Melatonin-Dosis und dem Auftreten unerwünschter Effekte. Die Ableitung von gesundheitsbasierten Richtwerten setzt jedoch die Etablierung einer Dosis-Wirkungsbeziehung voraus: Diese beinhaltet – sofern niedrige Dosierungen abgeprüft wurden – die Identifizierung eines NOAELs. Alternativ können in bestimmten Fällen – auch in Ermangelung eines beobachteten NOAELs – Versuchsergebnisse zur Modellierung einer Dosis-Wirkungsbeziehung sowie eines BMDLkurz fürBenchmark Dose Lower Confidence Limit (lower confidence limit of the benchmark dose) verwendet werden. NOAELs oder BMDLs stellen mögliche Ausgangspunkte für die rechnerische Ableitung gesundheitsbasierte Richtwerte für den Menschen dar. 

Um Aspekten der Unsicherheit bezüglich der Bewertungsgrundlage und/oder der Variabilität in der Bevölkerung Rechnung zu tragen, werden üblicherweise in der Risikobewertung Bewertungsfaktoren (Assessment factors) verwendet, um (ausgehend von einem NOAEL oder einem BMDLkurz fürBenchmark Dose Lower Confidence Limit) einen gesundheitsbasierten Richtwert als Dosis abzuleiten, bis zu der keine gesundheitlichen Beeinträchtigungen zu erwarten sind.

Hinsichtlich der Wahl eines Bewertungsfaktors, der pharmakokinetische und pharmakodyna- mische Aspekte der Variabilität in der Bevölkerung abdeckt, bestehen erhebliche Unsicherheiten. Das Profil der endogenen Melatoninsekretion, aber auch die Pharmakokinetik von exogen zugeführtem Melatonin, zeigen eine hohe interindividuelle Variabilität. 

Unterschiede in der individuellen Halbwertszeit und in der Höhe erreichter Plasmaspiegel nach Melatonin-Zufuhr werden insbesondere durch Unterschiede in der Expression oder Aktivität von Enzymen, die am Abbau von Melatonin beteiligt sind, erklärt. Eine Schlüsselrolle in dem Metabolismus von Melatonin nimmt das Cytochrom P-450 (CYP-) Enzym CYP1A2 ein, das selbst eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich seiner Aktivität aufweist. 

Beim Vorliegen eines vergleichsweise langsamen Metabolismus (z. B. bei älteren Erwachsenen oder bei Personen mit bestimmten CYP1A2-Genvarianten) kann ein höheres Risiko für eine Kumulation von zugeführtem Melatonin bestehen, wodurch sich auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen, u. a. für eine Disruption des zirkadianen Rhythmus, erhöhen könnte. 

Zudem weist die Identifizierung einer Variante des Melatonin-Rezeptor-MTNR1B-Genlokus als Risiko-Allel für T2DM darauf hin, dass auch eine Variabilität in der Bevölkerung hinsichtlich der Pharmakodynamik von Melatonin besteht, d. h. in der Ausprägung der Wirkung von Melatonin über die Interaktion mit seinen Rezeptoren. Das Ausmaß der pharmakodynamisch-bedingten Variabilität ist derzeit allerdings nicht abschätzbar. 

Ausgehend von den oben ausgeführten Überlegungen stellt sich die Frage, inwieweit ein Default-Bewertungsfaktor von 10, der üblicherweise in der Ableitung von gesundheitsbasierten Richtwerten verwendet wird, um die Variabilität in der menschlichen Bevölkerung hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik abzudecken, im Falle von exogen zugeführtem Melatonin ausreicht.

Insgesamt ist aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung die Datenlage unzureichend, um einen belastbaren, gesundheitsbasierten Richtwert abzuleiten, bis zu dem nach derzeitigem Wissenstand keine gesundheitlich bedenklichen Effekte für die Allgemeinbevölkerung zu erwarten sind. Dies betrifft insbesondere die Ableitung eines Richtwerts für eine regelmäßige Aufnahme von Melatonin über einen längeren Zeitraum, wie die Ableitung eines Tolerable upper intake level (ULkurz fürTolerable Upper Intake Level (tolerierbare tägliche chronische Aufnahme eines Nährstoffs)) für die Aufnahme von Melatonin über Lebensmittel, inklusive NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. 

Dennoch geben die Kenntnisse zu adversen Effekten im Tierversuch sowie zu gesundheitlichen Wirkungen am Menschen Anlass zur Vorsicht – und sprechen gegen eine unkritische, unkontrollierte Verwendung von Melatonin in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere über einen längeren Zeitraum. 

Auch legen die Befunde zur Variabilität der Pharmakokinetik von Melatonin in der Bevölkerung nahe, dass bei Verwendung von melatoninhaltigen Produkten vor allem über einen längeren Zeitraum regelmäßige gesundheitliche Kontrollen, ggf. auch mit Überprüfung von Melatonin-Spiegeln im Blut oder im Speichel, angezeigt sein könnten.

Aus Sicht der Risikobewertung ist in Bezug auf melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel – unter Berücksichtigung möglicher Risikogruppen in der Bevölkerung – zu beachten: 

• Auf Basis der limitierten Datenlage zu sicherheitsrelevanten Aspekten der Zufuhr von Melatonin bei Kindern, insbesondere zur Langzeitanwendung von Melatonin bei gesunden Kindern und Jugendlichen, und angesichts offener Fragen, inwiefern Melatonin hormonell-gesteuerte Prozesse wie das kindliche Längenwachstum oder die pubertäre Entwicklung beeinflussen könnte, wird empfohlen, Kinder und Jugendliche von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. 
• Aufgrund mangelnder Daten hinsichtlich gesundheitlicher Wirkungen, die sich aus der Zufuhr von Melatonin während der Schwangerschaft und Stillzeit ergeben könnten, sowie unter Berücksichtigung des noch sehr eingeschränkten Metabolismus von Melatonin während der frühkindlichen Entwicklung, wird empfohlen, Frauen mit Kinderwunsch, Schwangere, Stillende sowie Säuglinge und Kleinkinder von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. • Bei Personen, bei denen Melatonin vergleichsweise langsam eliminiert wird (z. B. bei Trägern bestimmter CYP1A2-Genvarianten in allen Altersgruppen oder bei älteren Erwachsenen) ist Vorsicht geboten, da hier ein erhöhtes Risiko einer (dosis- und zeitabhängigen) Kumulation von Melatonin besteht. Dies betrifft auch ansonsten gesunde Personen und spricht daher allgemein gegen eine unkontrollierte Verwendung von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, insbesondere wenn die Einnahme regelmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgt. 
• Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung ist besondere Vorsicht geboten bei Personen mit Einschränkungen der Leber- und/oder der Nierenfunktion sowie bei Personen, die unter Autoimmunerkrankungen oder Epilepsie leiden. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt daher, diese Personen von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. Sofern eine therapeutische Verwendung von Melatonin in Betracht gezogen wird, sollte diese unter ärztlicher Überwachung erfolgen. 
• Angesichts offener Fragen zur Beeinflussung des Risikos, einen T2DM zu entwickeln, wird vor allem Personen mit einer Veranlagung zu T2DM empfohlen, melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel nicht unkontrolliert zu verwenden, sondern vor deren Einsatz ärztlichen Rat einzuholen bzw. Parameter des Zuckerstoffwechsels – insbesondere unter einer längerfristigen Einnahme von Melatonin – ärztlich überwachen zu lassen.
• Aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen exogen zugeführtem Melatonin und diversen Arzneimitteln wird empfohlen, dass Personen, die andere Arzneimittel einnehmen, vor der Verwendung von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ärztlichen Rat einholen.
• Zudem ist zu beachten, dass nach der Einnahme von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel die Fahrtüchtigkeit oder die Ausführung von Tätigkeiten, die besondere Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigt sein kann.

2.1.4 Weitere Aspekte 

2.1.4.1 Kombination von Melatonin mit anderen Substanzen in NEM

Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung weist darauf hin, dass in melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel häufig weitere Substanzen zu finden sind, denen entspannende Wirkungen zugeschrieben werden. Dabei handelt es sich beispielsweise um pflanzliche Extrakte von Baldrian, Melisse, Hopfen, Passionsblume oder Lavendel. Auch NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, in denen Melatonin mit Cannabidiol oder der essenziellen Aminosäure L-Tryptophan kombiniert wird, sind auf dem Markt erhältlich. Aufgrund theoretischer Überlegungen ist die Möglichkeit des Auftretens von Kombinationswirkungen (z. B. verstärkte schlaffördernde Wirkung oder Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit) dieser Substanzen mit Melatonin in Betracht zu ziehen. 

Kombination von Melatonin mit L-Tryptophan in NEM 

Die Anzahl verfügbarer Studien, in denen adverse Effekte nach Gabe der isolierten Aminosäure L-Tryptophan (L-TRP) untersucht wurden, ist derzeit begrenzt und daher nicht aussagekräftig genug, um L-TRP-Dosierungen, bei denen erste unerwünschte Wirkungen auftreten, zu konkretisieren. Zudem fehlen Erfahrungen über die Anwendung von L-TRP über einen längeren Zeitraum.

Bei Verwendung von L-TRP als Arzneimittel in Dosierungen von 1.000–2.000 mgkurz fürMilligramm/Tag wurden Schwindel, Kopfschmerzen und Lichtempfindlichkeit als unerwünschte Wirkungen beobachtet. Auch können isolierte L-TRP-Zufuhren von 1.000–2.000 mgkurz fürMilligramm/Tag die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr beeinträchtigen. 

Angesichts reproduktionstoxikologischer Wirkungen, die in einzelnen Tierstudien bei hohen L-TRP-Zufuhren beobachtet wurden, sollten schwangere und stillende Frauen von einer Anwendung L-tryptophanhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ausgenommen werden. 

Aufgrund mangelnder Daten ist eine gesundheitliche Bewertung isolierter L-TRP-Zufuhren bei Kindern und Jugendlichen derzeit nicht möglich. 

Einige Studiendaten legen nahe, dass eine isolierte L-TRP-Gabe mit einem Anstieg der humanen Melatonin-Produktion und -sekretion verbunden sein könnte. Belastbare wissenschaftliche Daten fehlen aber bisher dazu. 

Nach gegenwärtigem Kenntnisstand erlaubt die wissenschaftliche Datenlage keine abschließende Bewertung zur kombinierten Wirkung von L-TRP und Melatonin als isolierte Substanzen in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. Insbesondere fehlen Studien zur Untersuchung gesundheitlicher Effekte von Kombinationen von isoliertem L-TRP und Melatonin im Vergleich zu den Einzelsubstanzen.

Aufgrund theoretischer Überlegungen ist denkbar, dass es unter einer kombinierten Gabe von isoliertem L-TRP und Melatonin als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel zu einer Verstärkung bestimmter Wirkungen, z. B. zu einer schlaffördernden oder sedierenden Wirkung, kommen könnte. Auch angesichts von Überlappungen im Nebenwirkungsprofil (z. B. in Bezug auf das Auftreten von Kopfschmerzen) kann angenommen werden, dass eine Kombination beider Substanzen ein Risiko für eine Erhöhung oder Verstärkung unerwünschter Wirkungen bergen könnte.

2.1.4.2 Aspekte zur Weiterverfolgung 

Neben offenen Fragen zu Kombinationswirkungen bei Produkten, die neben Melatonin auch andere Inhaltsstoffe mit biologischer Wirkung enthalten, bestehen auch Fragen, inwiefern sich mögliche gesundheitliche Effekte nach einer kurzfristigen Anwendung der NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel von Effekten, die sich im Rahmen einer (chronischen) Langzeitanwendung ergeben könnten, unterscheiden.

Klärungsbedarf besteht auch, inwiefern das Wirkprofil von Melatonin von der Formulierung abhängt. Unter melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel finden sich Produkte, aus denen Melatonin schnell freigesetzt wird und andere mit verzögerter Freisetzung. Auch hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel-Produkte identifiziert, die zwei Formulierungen (1. Phase einer schnellen Freisetzung, 2. Phase einer langsamen Freisetzung) miteinander kombinieren. Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung fehlen derzeit Studien, die verschiedene Formen der Wirkstoff-Freisetzung bezüglich gesundheitlicher Effekte direkt miteinander vergleichen. 

Meldungen an Giftnotrufzentralen in den USA zu Kindern im Zusammenhang mit der Einnahme von melatoninhaltigen Produkten sowie Beschreibungen zu Todesfällen bei Säuglingen und Kleinkindern, denen u. a. Melatonin verabreicht worden war, geben Anlass zur Sorge. Zwar kann aus diesen Verdachtsmeldungen bzw. Fällen allein nicht auf eine eindeutige Kausalität zwischen der Melatonin-Einnahme und einer beobachteten Symptomatik bzw. dem Tod der betroffenen Kinder geschlossen werden. Dennoch weisen diese Fälle darauf hin, dass eine unkritische Wahrnehmung in Bezug auf melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ein Potenzial für eine nicht sachgemäße Verwendung birgt, auch im Sinne einer eigenständigen Verabreichung an Kinder ohne Absprache mit derÄrztin/dem Arzt bzw. ohne ärztliche Überwachung.

Melatonin wurde erstmals im Jahr 1958 von einem Dermatologen-Team um Aaron B. Lerner von der Yale School of Medicine (Yale University) aus der Zirbeldrüse von Rindern isoliert und identifiziert (Arendt, 2007; Lerner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1958).

Im Jahr 1963 zeigten Wurtman et al.kurz füret alii (lat. "und andere") an juvenilen weiblichen Ratten im Zuge einer täglichen intraperitonealen Injektion von 20 Mikrogramm (μg) Melatonin über 28 Tage eine Verzögerung der Vaginalöffnung, die im Rahmen der ersten Ovulation auftritt. Zudem beobachteten sie ein vermindertes ovarielles Gewicht und eine geringere Häufigkeit an Östrusphasen im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren (Wurtman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1963a). Die Autoren schlussfolgerten, dass Melatonin alle Kriterien eines Hormons im klassischen Sinne erfüllt (Produktion und Sekretion durch eine spezialisierte endokrine Drüse, Verteilung über den Blutkreislauf sowie die Entfaltung einer Wirkung an von der endokrinen Drüse entfernten Zielorganen bzw. -geweben). Im selben Jahr wurde – ebenfalls an Ratten – der neuroendokrine Mechanismus nachgewiesen, der beinhaltet, dass die Biosynthese von Melatonin in der Zirbeldrüse lichtabhängig reguliert wird (Wurtman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1963b).

Physiologische Funktionen von Melatonin im menschlichen Organismus 

Melatonin ist mit der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der Synchronisation der inneren Uhr mit dem Schlaf-Wach-Zyklus assoziiert. Melatonin ist ebenfalls durch Interaktion mit den membrangebundenen G-Protein-gekoppelten MT1- und MT2- Rezeptoren im zentralen Nervensystem mit einer schlafanstoßenden Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung assoziiert. 

Melatonin-Rezeptoren wurden darüber hinaus auch in zahlreichen weiteren Organen, Geweben bzw. Zellen des Körpers, wie der Retina, dem Herz-Kreislauf-System, im Gastrointestinaltrakt sowie an Blutgefäßen und Immunzellen identifiziert (Ekmekcioglu, 2006). Ein bestimmtes Allel des MT2-Rezeptor-Genlokus MTNR1B ist mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus vom Typ 2 (T2DM) assoziiert (Kampmann et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021).

Neben der physiologischen Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus ist Melatonin auch an anderen physiologischen Funktionen beteiligt, die ebenfalls einer zirkadianen Rhythmik unterliegen, wie der Regulierung der Körpertemperatur oder der Sekretion anderer endogener Hormone. Zudem werden ihm eine Beteiligung an der Regulierung des Blutdrucks, der Glukose-Homöostase sowie immunmodulierende Eigenschaften zugeschrieben (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Claustrat und Leston, 2015; Kampmann et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017).

Über die Bindung von Melatonin an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren hinaus bestehen Hinweise, dass weitere Mechanismen an der Vermittlung unterschiedlicher biologischer Wirkungen von Melatonin beteiligt sein können, wie indirekte und direkte antioxidative Wirkungen, Interaktionen mit nukleären Rezeptorproteinen oder die Bindung an bestimmte intrazelluläre Proteine wie Calmodulin (Ekmekcioglu, 2006; Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017). 

3.1.2 Endogene Produktion und Kinetik von Melatonin beim Menschen

3.1.2.1 Endogene Melatonin-Produktion und Plasmakonzentrationsprofile 

Die essentielle Aminosäure L-Tryptophan wird u. a. als Vorstufe für die körpereigene Bildung von Serotonin und Melatonin benötigt. Für den Prozess der Melatonin-Biosynthese sind zudem mehrere enzymatische Reaktionen nötig. Vitamine (Folat, Vitamin B6, Vitamin B12) und Mineralstoffe (Zink, Magnesium) wirken dabei als Ko-Faktoren und Aktivatoren, so dass ein Mangel oder auch eine erhöhte Zufuhr dieser Nährstoffe die Melatonin-Synthese beeinflussen könnte (Peuhkuri et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012b). Eine Studie an Ratten zeigte, dass ein schwerer Folatmangel die pineale Melatonin-Konzentration und die Urinausscheidung des Melatonin- Metaboliten 6-Sulfatoxymelatonin im Vergleich zu den Kontrolltieren verringerte (Fournier et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2002).

Die Melatoninproduktion und -sekretion in der Epiphyse wird durch Licht gehemmt, bei Dunkelheit wird die Hemmung aufgehoben. Melatonin wird direkt in den Blutkreislauf abgegeben, es erfolgt keine Speicherung in der Epiphyse (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). Beim Menschen steigt die physiologische Melatoninsekretion mit Einsetzen der Dämmerung an (der sogenannte „dim light melatonin onset“, DLMO als Phasenmarker des zirkadianen Rhythmus), Plasmakonzentrationen erreichen ihr Maximum in der Regel gegen 2–4 Uhr morgens und nehmen in der zweiten Nachthälfte stetig ab. 

Die endogene Melatonin-Produktion beim Menschen wird auf etwa 10–80 μg/Nacht geschätzt (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). Plasmakonzentrationen liegen nachts zwischen 60–120 Pikogramm (pg)/Milliliter(mlkurz fürMilliliter) und tagsüber, falls nachweisbar, bei maximal 10–20 pg/mlkurz fürMilliliter, während intrazellulär weitaus höhere Konzentrationen vorliegen können

. Es gibt eine hohe interindividuelle Heterogenität bezüglich messbarer Melatonin- Plasmakonzentrationen, jedoch nur geringe intraindividuelle Schwankungen von Tag zu Tag, was auf einem insgesamt robusten individuellen zirkadianen Rhythmus hinweist (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). In diesem Zusammenhang ist auch der individuelle Chronotyp für den Verlauf des Melatonin-Plasmakonzentrationsprofils über den Tag von Bedeutung. So tritt der nächtliche Melatonin-Peak bei Personen, die einem Chronotyp der Abendvariante angehören, eher später als bei Personen, die einem frühen Chronotyp angehören, ein (Razavi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). Der zirkadiane Rhythmus entwickelt sich im ersten Lebensjahr, mit sehr geringen Melatonin- Spiegeln in den ersten Wochen bis Monaten nach der Geburt (Ardura et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Kennaway et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). Insbesondere bei Frühgeborenen (mittleres Gestationsalter < 28 Wochen) war in den ersten Lebenstagen noch keine endogene Melatonin-Produktion, gemessen anhand der Melatonin-Konzentration im Blutplasma, nachweisbar (Garofoli et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2024). Die höchsten nächtlichen Melatonin-Plasmakonzentrationen weisen Kinder zwischen vier und sieben Jahren auf, während die Konzentrationen insbesondere vor Beginn der Pubertät und mit zunehmendem Alter kontinuierlich absinken (Salti et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017). 

Auch bein Kindern oder jungen Erwachsenen mit bestimmten Auffälligkeiten in der neurologischen Entwicklung sind häufig niedrigere nächtliche Melatonin- Plasmakonzentrationen als bei nicht betroffenen Personen feststellbar, z. B. bei Menschen aus dem Autismus-Spektrum (Abdelgadir et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018; Nir et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1995). Insgesamt ist festzustellen, dass in Bezug auf den Zeitpunkt des Anstiegs der endogenen Melatoninsekretion (DLMO) im Tagesverlauf, auf die Höhe der Plasmaspiegel an endogenem Melatonin sowie auf den Zeitpunkt der Erreichung maximaler Plasmaspiegel eine hohe interindividuelle Variabilität besteht. Zu den Faktoren, die der Variabilität zugrunde liegen, gehören u. a. auch das individuelle Alter bzw. die Entwicklungsphase sowie der Chronotyp. 

3.1.2.2 Kinetik von exogen zugeführtem Melatonin 

Die orale exogene Zufuhr an Melatonin kann dosisabhängig zu erhöhten Plasma- konzentrationen bzw. zu einem veränderten Konzentrations-Zeit-Verlauf gegenüber dem Konzentrationsprofil endogen sekretierten Melatonins führen. Die orale Einnahme einer bestimmten Melatonin-Dosis führt zu einem individuell sehr unterschiedlich hohen Anstieg der Melatonin-Plasmakonzentration, insbesondere bei älteren Personen (Fourtillan et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Sugaya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007; Vural et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014).

Gemäß einem Review von Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere") kommt es durch eine orale Zufuhr von Melatonin in Dosierungen von 1 bis 5 Milligramm (mgkurz fürMilligramm) zu einem schnellen Anstieg an Blutspiegeln, wobei innerhalb einer Stunde „supraphysiologische“ Melatonin-Plasmakonzentrationen erreicht werden können, welche die physiologischen endogenen nächtlichen Peakwerte um das 10- bis 100-Fache überschreiten. Dabei geben die Autoren an, dass basale Melatonin- Konzentrationen nach 4 bis 8 Stunden wieder erreicht werden (Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017). 

Bereits nach einer oralen Zufuhr von 0,3 mgkurz fürMilligramm um 21:00 Uhr (2–4 Stunden vor der gewohnten Schlafenszeit) wurden nach 50 Minuten bei jungen Erwachsenen Melatonin-Plasmaspiegel erreicht, die sich im Bereich der Konzentrationen der normalerweise im späteren Verlauf der Nacht auftretenden endogenen Melatonin-Peaks befanden (Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996).

In einer anderen randomisierten doppelblinden Cross-over-Studie bei jungen Erwachsenen, denen jeweils in insgesamt vier unterschiedlichen Sitzungen je eine der Dosierungen von Melatonin (0,05 mgkurz fürMilligramm, 0,5 mgkurz fürMilligramm, 5 mgkurz fürMilligramm) oder Placebo als akute Einzeldosis verabreicht wurde, führte eine orale Zufuhr von 0,5 mgkurz fürMilligramm um 17 Uhr bereits zu maximalen supraphysiologischen Melatonin-Spiegeln nach 60 Minuten (Deacon und Arendt, 1995). Zudem zeigten sich nach allen Zufuhren (also bereits unter 0,05 mg) signifikante Effekte bezüglich melatoninassoziierter Endpunkte wie einer Absenkung der Körpertemperatur oder einer Verminderung der Aufmerksamkeit. Auch am Folgetag nach der Verabreichung wurde dosisabhängig im Vergleich zu Placebo ein verfrühter Anstieg („phase shift“) des endogenen Plasma-Melatonin-Spiegels beobachtet, mit einem im Mittel um 0,36 Stunden verfrühten Anstieg (nach Zufuhr von 0,05 mgkurz fürMilligramm Melatonin) bis hin zu einem um 1,43 Stunden verfrühten Anstieg (nach Zufuhr von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin). Es ist anzumerken, dass die Zahl der an der Studie beteiligten Personen (n = 6) gering war. 

Unter einer Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin wurden bei jungen Erwachsenen erhöhte Plasma-Melatonin-Spiegel sowohl in der Schlaf- als auch in der Wachphase im Vergleich zu Placebo gemessen (Wyatt et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006). Bei Erwachsenen zwischen 21 und 53 Jahren führte eine einmalige Zufuhr von 6 mgkurz fürMilligramm Melatonin mit verzögerter Freisetzung am Tag zu signifikant erhöhten Melatonin-Spiegeln bis zu 6,75 Stunden nach der Einnahme (Paul et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003).

 Bei älteren Patientinnen und Patienten (im Durchschnitt ca. 75 Jahre alt) mit Insomnie (Schlafstörung), die niedrige endogene Melatonin-Spiegel aufwiesen, führte bereits eine Einnahme von 0,4 mgkurz fürMilligramm Melatonin (kombinierte Gabe eines Präparats mit sofortiger Freisetzung von Melatonin (25 %) und eines Präparats mit kontrollierter verzögerter Freisetzung (75 % der Gesamtdosis)) am Abend über sechs Wochen zu maximalen supraphysiologischen Melatonin-Plasmaspiegeln, die siebenfach höher lagen als die maximalen endogenen Melatonin-Spiegel zu Studienbeginn (im Mittel etwa 56,5 pg/mlkurz fürMilliliter vs. 405 pg/mlkurz fürMilliliter) bzw. selbst solche von jungen Erwachsenen überstiegen. Die Melatonin-Spiegel zeigten sich zudem im Mittel bis zu mehr als sechs Stunden nach Einnahme von 0,4 mgkurz fürMilligramm bzw. bis zu 10 Stunden nach Einnahme von 4 mgkurz fürMilligramm Melatonin erhöht (> 50 pg/mlkurz fürMilliliter) (Gooneratne et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012). 

Sugaya et al.kurz füret alii (lat. "und andere") beobachteten bei älteren Personen mit Nykturie (nächtlichem Harndrang), dass nach einer abendlichen Einnahme von 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin über vier Wochen Melatonin- Plasmaspiegel um die Mittagszeit signifikant erhöht waren im Vergleich zur Kontrollgruppe, die Rilmazafon (ein Arzneimittel, das im Körper zu Benzodiazepin-Metaboliten mit sedierenden Eigenschaften umgewandelt wird) erhielt und auch im Vergleich zu endogenen Melatonin-Spiegeln zu Studienbeginn. Zudem waren hohe intraindividuelle Schwankungen zu beobachten (Sugaya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007). 

In einer weiteren Studie bei älteren Patientinnen und Patienten mit Morbus Alzheimer, die eine Stunde vor der gewohnten Schlafenszeit entweder 2,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin (verzögerte Freisetzung), 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin (sofortige Freisetzung) oder ein Placebo über acht Wochen erhielten, wiesen Patientinnen und Patienten beider Melatonin-Gruppen, insbesondere bei 10 mgkurz fürMilligramm, nach dem Behandlungszeitraum signifikant höhere Melatonin-Plasmaspiegel um die Mittagszeit auf (im Mittel 67,7 Nanogramm (ng)/Deziliter (dl) in der Gruppe, die 10 mgkurz fürMilligramm erhalten hatte bzw. 28,7 ng/dl in der Gruppe, die 2,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin erhalten hatte) als diePlacebogruppe (im Mittel 2,7 ng/dl), ebenfalls mit hohen interindividuellen Schwankungen. Gemäß der Angabe der Autoren zeigten drei Studienteilnehmende (der Melatoningruppen insgesamt) zur Mittagszeit sogar Melatonin-Plasmaspiegel über 400 ng/dl (entspricht 4000 pg/mlkurz fürMilliliter) (Singer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003). 

In einem systematischen Literaturreview (Vural et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014) berichteten die Autoren, dass nach oraler Einnahme von Melatonin zwischen 0,1 und 50 mgkurz fürMilligramm durch Erwachsene (mittleres Alter in den einzelnen berücksichtigten Studien 55,3–77,6 Jahre) die gemessenen Gesamtkonzentrationen an Melatonin im Serum dosisabhängig anstiegen, insbesondere bei den älteren Erwachsenen, und dass nach höheren Dosierungen die Melatonin-Spiegel länger erhöht blieben als nach niedrigeren Dosierungen. Dabei wiesen die Melatonin- Serumkonzentrationen, die nach Verabreichung von Melatonin gemessen wurden, bei älteren Personen eine höhere Schwankungsbreite auf als bei jüngeren Erwachsenen. Zudem waren die maximalen Melatonin-Serumkonzentrationen nach Zufuhr von Melatonin bei älteren Erwachsenen tendenziell höher. Auf Basis dieser Beobachtungen rieten die Autoren des Reviews dazu, bei älteren Erwachsenen die verabreichte Dosis an Melatonin so niedrig wie möglich zu halten (0,3 mg bis maximal 1–2 mg, bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung („immediate release“), um länger andauernde supraphysiologische Blutspiegel und damit unerwünschte Effekte wie Sedierung am Tag nach der Einnahme, zu vermeiden (Vural et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). 

Gemäß dem Summary of Product Characteristics (SPC) der EMA zu einem melatoninhaltigen Arzneimittel nimmt die Metabolisierung (und damit die Elimination) von Melatonin bei älteren Erwachsenen ab (EMA, 2021a). Dieses könnte auch erklären, weshalb nach Zufuhr der gleichen Dosis an exogenem Melatonin höhere maximale Plasmaspiegel bei älteren Erwachsenen (im Alter von 55–69 Jahren) als bei jüngeren Erwachsenen (im Alter von 18– 45 Jahren) erreicht werden.

 Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Melatonin unterschiedlicher Dosierungen variiert in publizierten Studien zwischen 3 % und 56 % (Lalanne et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017). Hier könnten auch hohe interindividuelle Unterschiede zum Tragen kommen, zudem sich Melatonin-Plasmaspiegel nach Einnahme einer bestimmten Dosis stark unterscheiden (Fourtillan et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Vural et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). 

Oral zugeführtes Melatonin wird fast vollständig über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber. Die maximale Plasmakonzentration ist, abhängig von der eingenommenen Dosis, zwischen 15 und 90 Minuten nach oraler Einnahme erreicht (Harpsøe et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015). Melatonin wird über den Blutkreislauf, vorrangig gebunden an Albumin, in verschiedene Gewebe im Körper verteilt, kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und über die Plazenta und Muttermilch auf das Kind übergehen (Claustrat und Leston, 2015). 

Die Plasmahalbwertszeit nach oral eingenommenem Melatonin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde mit etwa 45 Minuten beschrieben (Harpsøe et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015). 

Hingegen kann für Präparate mit einer Formulierung, die zu einer verzögerten Wirkstofffreisetzung führt, angenommen werden, dass die Plasmakonzentrationskurve einen anderen Verlauf über die Zeit einnimmt, mit verzögerter Erreichung relevanter Plasmakonzentrationen sowie einer verlängerten Zeit bis zur vollständigen Elimination des exogen zugeführten Melatonins. Beispielsweise ist für ein bestimmtes melatoninhaltiges Arzneimittel, das einer Formulierung entspricht, aus der Melatonin verzögert freigesetzt wird, eine terminale Plasmahalbwertszeit von 3,5 bis 4 Stunden angegeben (EMA, 2021a). 

In einer pharmakokinetischen Studie erhielten Frühgeborene (medianes Alter: 2 Tage) eine zweistündige Infusion von 0,1 μg Melatonin pro kgkurz fürKilogramm und Stunde über einen Zeitraum von zwei Stunden. Vor der Melatonin-Gabe war Melatonin im Blutplasma bei den untersuchten Frühgeborenen (mit Ausnahme von einem) nicht nachweisbar. Nach Melatonin-Gabe wurden jedoch annähernd vergleichbare Melatonin-Werte im Blutplasma wie bei Erwachsenen erreicht. Die mediane Halbwertszeit von Melatonin bei Frühgeborenen betrug 15,82 Stunden und die mediane maximale Plasmakonzentration 203,3 pg/mlkurz fürMilliliter. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Frühgeborenen im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern die Melatonin-Halbwertszeit und die Clearance deutlich verlängert und das Verteilungsvolumen verringert war (Merchant et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). 

Die Leber ist der Hauptort der Metabolisierung von Melatonin. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme, insbesondere CYP1A2, aber auch CYP1A1 und möglicherweise CYP2C19, am Metabolismus von Melatonin zu 6-Hydroxymelatonin beteiligt sind. Folgemetaboliten des 6-Hydroxymelatonin, die im Urin ausgeschieden werden, sind das 6-Sulphatoxymelatonin sowie das Glucuronidkonjugat, wobei das 6- Sulphatoxymelatonin den Hauptmetaboliten des Melatonin-Abbaus in der Leber darstellt (EMA, 2007; Lalanne et al., 2021). Hervorzuheben ist, dass eine große interindividuelle Variabilität (10- bis 200-fach) hinsichtlich der Aktivität des wesentlichen Melatonin metabolisierenden Enzyms (CYP1A2) gefunden wurde. Auch gibt es Hinweise auf eine Variabilität in der Induzierbarkeit des Enzyms (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013; Claustrat und Leston, 2015).

Zudem bestehen Hinweise auf altersspezifische Unterschiede in der Metabolisierungs- kapazität von Melatonin. Untersuchungen zur Expression des Melatonin metabolisierenden CYP1A2-Enzyms in der menschlichen Leber zeigten eine erheblich geringere Protein- expression und enzymassoziierte Aktivität bei Säuglingen im Alter von 3–12 Monaten im Vergleich zu Erwachsenen (etwa 20–25 % der Werte von Erwachsenen). Bei Kleinkindern betrugen die Werte etwa 50 % der Werte von Erwachsenen (Kennaway, 2015; Sonnier und Cresteil, 1998). Allerdings ist anzumerken, dass in der zugrundeliegenden experimentellen Arbeit von Sonnier und Cresteil das Alter der erwachsenen Spender von Leberproben nicht angegeben wurde, sodass unklar ist, ob es sich in der Bezugsgruppe eher um jüngere oder ältere Erwachsene gehandelt hat. 

Wie bereits oben in der gegenwärtigen Stellungnahme erwähnt, wiesen ältere Erwachsene ab 55 Jahren nach bestimmter Melatonin-Zufuhr tendenziell höhere Plasmaspiegel auf als jüngere Erwachsene (Vural et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014), was durch eine verminderte Metabolisierungskapazität bei den älteren Erwachsenen erklärt werden könnte (EMA, 2021a). 

Aus Sicht der Risikobewertung ist zu bedenken, dass eine niedrigere Metabolisierungskapazität im Vergleich zu der von älteren Kindern oder (jüngeren) Erwachsenen im Rahmen einer Therapie mit Melatonin eine Dosisanpassung erforderlich machen kann, um das Risiko einer Kumulierung bzw. der Erreichung anhaltend hoher Melatonin-Spiegel im Blut zu verringern. Dies würde jedoch eine ärztliche Verschreibung bzw. Überwachung der Einnahme voraussetzen. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch induzieren u. a. die Bildung von Cytochrom P450 CYP1A2 (Kroon, 2007), das am hepatischen Metabolismus von Melatonin beteiligt ist. In einer Untersuchung wiesen männliche Probanden nach Rauchabstinenz im Mittel dreifach höhere Plasmaspiegel von exogen zugeführtem Melatonin im Vergleich zur vorherigen Raucherphase auf (Ursing et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005).

Im Rahmen der Behandlung von pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit Formen des Autismus (autism spectrum disorder, ASD) oder mit bestimmten genetisch bedingten neurologischen Entwicklungsstörungen, die ärztlich mit Melatonin als Arzneistoff behandelt wurden, um deren Schlafqualität zu verbessern, stellten Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere") fest, dass bei manchen der Patientinnen und Patienten nach mehrwöchiger Anwendung von Melatonin (trotz altersspezifischer üblicher Dosierung, z. B. von 1 bis 2,5 mgkurz fürMilligramm pro Tag bei Kindern von 5 bis 12 Jahren) die erwünschte schlafanstoßende Wirkung nachließ. Bei all diesen betroffenen Individuen wurden zur Mittagszeit im Speichel extrem erhöhte Melatonin-Konzentrationen gemessen oder eine verlängerte Halbwertszeit von Melatonin (von mehr als 5 Stunden)7 kalkuliert. Die Autoren beschrieben, dass sich durch eine Dosisreduktion auf 0,1 bis 0,5 mgkurz fürMilligramm pro Tag die schlafbezogene erwünschte Wirkung bei den betroffenen Kindern wieder einstellte (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013).

In einer Gruppe von 15 Kindern, die von einer Therapieresistenz betroffen waren, wurde der Genotyp in Bezug auf das CYP1A2-Gen untersucht. Bei einem Teil der betroffenen Kinder wurde ein bestimmter Polymorphismus (single nucleotide polymorphism, SNP) im CYP1A2- Gen identifiziert. Die Autoren schlussfolgerten, dass die zeitabhängige Abnahme der WirksamkeitDialog schließenWirksamkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag des exogen zugeführten Melatonins durch einen verlangsamten Abbau („slow melatonin metabolism“) bedingt sein könnte, der zumindest bei einem Teil der Kinder durch einen identifizierten CYP1A2-Genpolymorphismus erklärt werden könnte. Es wurde vermutet, dass ein Verlust bzw. eine Disruption des zirkadianen Rhythmus, bedingt durch eine zunehmende Kumulation von Melatonin und somit durch die Entwicklung kontinuierlich hoher Melatonin-Konzentrationen, zum Verlust der therapeutisch erwünschten Wirkung von Melatonin beitragen könnte (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). 

Aus Sicht der Risikobewertung ist hervorzuheben, dass der Anteil der nicht rauchenden Bevölkerung, der einen Phänotyp der langsamen CYP1A2-abhängigen Metabolisierung (einen „poor metaboliser“-Phänotyp) aufweist, als 5 % (Australier) bis 14 % (Japaner) angegeben worden ist (Zhou et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010) und somit (zumindest in bestimmten Gebieten) als relativ hoch angesehen werden kann. 

Insgesamt ist festzustellen, dass bereits bei oralen Zufuhren von Melatonin unter 0,5 mgkurz fürMilligramm bei Probanden supraphysiologische Plasmaspiegel erreicht werden können, welche die maximalen nächtlichen Plasmaspiegel des endogen sekretierten Melatonins übersteigen. In Abhängigkeit von der Dosis kann es zu einer Vorverschiebung des abendlichen endogenen Melatonin-Anstiegs am Folgetag (phase shift) kommen. So wurde bereits nach Einnahme von 0,05 mgkurz fürMilligramm am Vortag ein um 0,36 Stunden verfrühter Anstieg an Melatonin am Folgetag bei jungen Erwachsenen beobachtet (Deacon und Arendt, 1995).

Zudem können (abhängig von Dosis und Zubereitung des Melatonin-Präparats) auch über einen längeren Zeitraum (bis in den Tag nach der Verabreichung hinein) Melatonin- Plasmakonzentrationen persistieren, welche die Konzentrationen des natürlichen Konzentrationsverlaufs an Melatonin über den Tag übersteigen. 

Im Zusammenhang mit der oralen Zufuhr einer bestimmten Dosis an Melatonin besteht eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich der erreichten Plasmakonzentrationen bzw. der Konzentrations-Zeit-Profile. Beobachtungen an mit Melatonin behandelten Patientinnen und Patienten weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit von exogen zugeführtem Melatonin in der Bevölkerung nicht einheitlich kurz ist, und dass somit, auch unter Anwendung von altersüblichen Dosierungen, es bei manchen Personen zeit- und dosisabhängig zu einer Kumulierung von Melatonin mit anhaltend supraphysiologischen Konzentrationen im Blut kommen kann, insbesondere nach regelmäßiger (täglicher) Anwendung über einen längeren Zeitraum. 

Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung ist die Variabilität in der Kinetik von Melatonin innerhalb der Bevölkerung im Rahmen der Risikobewertung besonders zu berücksichtigen, um Subgruppen wie z. B. langsame Metabolisierer von Melatonin vor der Erreichung anhaltend hoher supra- physiologischer Melatoninspiegel zu schützen.

Aus Sicht der Risikobewertung bestehen offene Fragen hinsichtlich des Risikos, das sich aus einer möglichen Störung der zirkadianen Rhythmik in Bezug auf das Konzentrations- Zeitprofil für Melatonin im Blut ergeben könnte. Auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen bei (anhaltend) hohen supraphysiologischen Melatonin-Konzentrationen im Blut kann hier nicht abschließend (z. B. über die Etablierung einer robusten Dosis-Wirkungs- Beziehung für exogen zugeführtes Melatonin) charakterisiert werden. 

Insgesamt geben die Kenntnisse bezüglich der Variabilität der Kinetik bzw. des Metabolismus von exogen zugeführtem Melatonin in der Bevölkerung Anlass zur Vorsicht – und sprechen gegen eine unkritische, unkontrollierte Verwendung von Melatonin in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere über einen längeren Zeitraum. Unter anderem legen die Befunde nahe, dass insbesondere bei häufiger Verwendung von Melatonin über einen längeren Zeitraum regelmäßige gesundheitliche Kontrollen, ggf. auch mit Überprüfung von Melatonin-Spiegeln im Blut oder Speichel, angezeigt sein könnten.

3.1.3 Quellen der Aufnahme von exogenem Melatonin 

Melatonin wird als Arzneistoff in bestimmten verschreibungspflichtigen Arzneimittel- produkten unter entsprechender Indikation oder „off-label“, d. h. außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs, verwendet (s. Abschnitt 3.1.5.5). Darüber hinaus wird Melatonin gegenwärtig in Deutschland auch als Bestandteil bestimmter NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel sowie angereicherter Lebensmittel vermarktet (s. Abschnitt 3.1.3.1 und 3.2.3). Zudem kann es in manchen herkömmlichen Lebensmitteln als natürlich vorkommender Inhaltsstoff nachgewiesen werden. 

3.1.3.1 Verwendung melatoninhaltiger NEM 

Der Absatz melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auf dem Weltmarkt nimmt gemäß (Statista, 2023a, b) stetig zu. Laut National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)8 gehören NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel mit Melatonin in den USA zu den 15 am häufigsten verwendeten NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel (Matura et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). Im Untersuchungszeitraum 2007–2008 konsumierten in den USA 0,4 % der Befragten Melatonin, wohingegen es 2017–2018 bereits 4,3 % waren (Cowan et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). Die PrävalenzDialog schließenPrävalenzPrävalenzZum Glossareintrag des Konsums melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≤ 19 Jahren in den USA betrug – basierend auf Daten aus der NHANES – 1,3 % im Zeitraum 2017–2018 und unterschied sich zwischen den Altersgruppen (höchster Konsum in der Altersklasse von 12–19 Jahren) (Stierman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). 

Kürzlich publizierte Ergebnisse einer online durchgeführten Elternbefragung von 933 Kindern zwischen 1 und 13 Jahren in den USA zeigten, dass innerhalb der letzten 30 Tage vor Befragung etwa jedes fünfte Kind (19,4 %, n = 34) zwischen 10 und 13 Jahren, 18,5 % (n = 68) der Kinder im Alter von 5 bis 9 Jahren und 5,6 % (n = 25) der 1–4-jährigen Kinder NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel mit Melatonin von ihren Eltern erhalten hatten, insbesondere in der Darreichungsform als Kautabletten (27,0 %) oder als Darreichungsform, die Süßigkeiten ähnelt (z. B. Gummidrops) (64,3 %). Der von den Eltern berichtete mediane Einnahmezeitraum betrug für 1–4-jährige Kinder 12 Monate (Range: 1,0–30,0 Monate), für Kinder im Alter von 5–9 Jahren 18 Monate (Range: 0–66,0 Monate) und für 10–13-jährige Kinder 21 Monate (Range: 0–108,0 Monate). Die Kinder im Alter von 1–4 Jahre nahmen pro Dosis im MedianDialog schließenMedianMedianZum Glossareintrag (Range) 0,5 (0,25–2,0) mgkurz fürMilligramm Melatonin auf bzw. 1,0 mgkurz fürMilligramm (0,25–5,0) im Alter von 5–9 Jahren bzw. 2,0 (0,25–10,0) mgkurz fürMilligramm Melatonin im Alter von 10–13 Jahren auf, wie den Eltern berichteten. Dabei wurde Melatonin am häufigsten entweder an einem Tag in der Woche oder an jedem Tag in der Woche verabreicht (Hartstein et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2024). 

Datenlage zur Verwendung melatoninhaltiger NEM in Deutschland 

Für Deutschland liegen derzeit keine wissenschaftlichen Daten zur SchätzungDialog schließenSchätzungSchätzungZum Glossareintrag des konkreten Konsums melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in der Bevölkerung vor. In den Medien werden melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in verschiedenen Darreichungsformen (als Kapseln, Sprays, Pulver, Ampullen, Softgum) von den Herstellern in Deutschland in den letzten Jahren intensiv als Einschlafhilfe (zur Verkürzung der Einschlafzeit) beworben; auch das Spektrum der Angebote melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in Drogerien und Apotheken ist parallel dazu gewachsen. 

Um zu untersuchen, ob sich dieser Trend auch in der Anzahl der Produktneueinführungen von NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, die Melatonin als Zutat enthalten, zeigt, wurde eine Abfrage in der Mintel (Market Intelligence)-Datenbank durchgeführt. Die Mintel-Datenbank beinhaltet neu in Verkehr gebrachte verpackte Produkte und kategorisiert diese u. a. nach Zutaten. Die Recherche erfolgte in den Unterkategorien Tee, Vitamine und NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, Schlafhilfen sowie Ersatzgetränke für Ernährung und Mahlzeiten. Die Auswertung der Abfrage der Mintel-Datenbank von NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in Deutschland mit der Zutat Melatonin, die im Zeitraum zwischen Januar 2016 und November 2022 neu in den Handel gelangten, umfasste 84 Nennungen von Lebensmittel- Produkten – davon waren 34 als neue Produkte deklariert sowie 45 als neue Produktvariante bzw. Sortimentserweiterung oder Wiedereinführung (Mintel, 2022). 

Die Abbildung 2 zeigt eine Übersicht der Anzahl der Nennungen jährlicher Produkt- einführungen von melatoninhaltigen Nahrungsmitteln. Im Verlauf der sechs Jahre (2016– 2022) stieg die Anzahl von Nennungen neuer Produkte deutlich an – insbesondere ab dem Jahr 2020. Im Zeitraum von 2017–2019 traf das auf neun Nennungen zu. Im Vergleich dazu stieg im Zeitraum von 2020–2022 die Anzahl der Nennungen um 800 % auf 73 Nennungen.

3.1.5.2 Befunde aus relevanten Humanstudien mit Erwachsenen 

3.1.5.2.1 Kontrollierte klinische Studien (Übersichtsarbeiten)

Ein systematisches Review aus dem Jahr 2019 untersuchte unerwünschte Wirkungen nach oraler Melatonin-Einnahme sowohl bei Gesunden als auch bei Patientinnen und Patienten mit diversen Grunderkrankungen in verschiedenen Altersgruppen und zog für die Bewertung ausschließlich kontrollierte klinische Studien heran, in denen von einer statistischen Auswertung unerwünschter Ereignisse berichtet wurde (Foley und Steel, 2019). Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung merkt dazu an, dass dieses Review durch Complementary Medicines Australia finanziert wurde.

Von 506 identifizierten Publikationen, die die ersten Auswahlkriterien erfüllten, wurden nur 50 in die Bewertung im Rahmen des Reviews eingeschlossen, da die übrigen 456 Studien entweder keine statistische Analyse der Sicherheitsdaten vorwiesen oder Melatonin nicht oral verabreicht worden war. Das Studiendesign eingeschlossener Studien zeigte sich sehr heterogen: In 18 Studien wurden gesunde Probanden, in den übrigen 32 wurden Patientinnen und Patienten, die operativen Eingriffen unterzogen wurden oder mit diversen Krankheitsbildern (wie neurologischen Erkrankungen und/oder Schlafstörungen, endokrinen oder kardiovaskulären Erkrankungen), untersucht. Die Dosierungen einbezogener Studien lagen zwischen 0,3 mgkurz fürMilligramm und 1600 mgkurz fürMilligramm (häufig zwischen 2–10 mgkurz fürMilligramm) Melatonin pro Tag, die häufig am Abend oder in manchen Studien tagsüber eingenommen wurden. Der Zeitraum belief sich von einmaliger Einnahme bis zu einer täglichen Anwendung über maximal 3,5 Jahre. In fast der Hälfte der Studien wurde nicht angegeben, in welcher Freisetzungsform (schnell oder verzögerte Freisetzung) Melatonin verabreicht wurde. Hinsichtlich der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse („adverse events“) zwischen den Melatonin- und Kontrollgruppen zeigten sich bei der Hälfte der eingeschlossenen Studien keine Unterschiede (Dosierungen zwischen 0,5 und 20 mgkurz fürMilligramm pro Tag, in der Regel abendliche Einnahme; Anwendung einmalig bis maximal 6–12 Monate). 

Bei 24 von 50 Studien zeigten sich hingegen bei mindestens einem unerwünschten Effekt statistisch signifikante Unterscheide zwischen den Melatonin- und Kontrollgruppen; häufig handelte es sich dabei um Studien mit einer einmaligen Melatonin-Einnahme und anschließender Testsituation bei Gesunden. 

Der Großteil der unerwünschten Effekte (adverse events) wurde laut den Autoren als „minor, short-lived and easily managed“ charakterisiert. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung weist darauf hin, dass hierzu nicht nur erhöhte Müdigkeit, ausgeprägte Schläfrigkeit, verschlechterte Stimmungslage zählten, sondern auch eingeschränkte psychomotorische oder neurokognitive Leistung. In einigen Studien wurden zudem auch mögliche endokrine Effekte (auf Hormone des Reproduktionssystems oder auf den Glukosestoffwechsel) oder kardiovaskuläre Effekte (auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz) beschrieben, die im Falle kardiovaskulärer Effekte möglicherwiese durch Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beeinflusst sein konnten (siehe Punkt 3.1.5.4). 

Bezüglich möglicher Interaktionen mit anderen endogenen Hormonen sowie Arzneimitteln besteht laut Autoren des Reviews weiterer Forschungsbedarf. Zusätzlich wurde kritisch angemerkt, dass bei einem Großteil der ausgewählten Studien eine systematische Erfassung bzw. umfassende Auswertung von unerwünschten Wirkungen im Ergebnisbericht fehlte bzw. häufig nur solche Symptome, die mit dem primären (Wirksamkeits-)Endpunkt in Zusammenhang standen, beschreiben wurden (Foley und Steele, 2019). 

Die unzureichende systematische Erfassung und mangelnde Berichterstattung in Publikationen bezüglich unerwünschter Wirkungen nach Melatonin-Einnahme sowie das Fehlen von Langzeitdaten zur Sicherheit wurden auch von anderen Autoren verschiedener Übersichtsarbeiten zu Melatonin kritisch angemerkt (Besag et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019; Herxheimer und Petrie, 2002; Kennaway, 2015; Skrzelowski et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; Xu et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015). 

3.1.5.2.2 Humanstudien mit gesunden, erwachsenen Probandinnen und Probanden (ohne Schwangere und Stillende)

Untersuchungen zu schlaffördernden bzw. schlafassoziierten und sedativen Effekten 

Vorliegende Untersuchungen hinsichtlich schlaffördernder sowie schlafassoziierter Effekte (wie die Beeinflussung kognitiver und motorischer Leistungsfähigkeit) von Melatonin bei gesunden Personen, vorwiegend jungen Erwachsenen, umfassten kurze Einnahmezeiträume (häufig einmalige Einnahme oder über mehrere Tage bis zu maximal fünf Wochen) und sehr heterogene Einnahmemengen (0,05 bis 240 mgkurz fürMilligramm pro Tag) zu unterschiedlichen Tageszeiten, die an nur kleinen Studienkollektiven (n = 6–24) durchgeführt wurden (Arendt et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1995; Atkinson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Attenburrow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996; Burgess et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Deacon und Arendt, 1995; Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994; Eckerberg et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Ghattassi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014; Ghattassi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Graw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Hughes und Badia, 1997; Lieberman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1984; Lushington et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997; Megwalu et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006; Middleton et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996; Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Paul et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Pires et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Rogers et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Seabra et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998a; Tzischinsky und Lavie, 1994; Ucar et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Wesensten et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Wirz-Justice et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2002; Wyatt et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006; Yang et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1995; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996). 

Schlaffördernde Effekte traten bereits nach einmaliger Einnahme von 0,1 bzw. 0,3 mg Melatonin auf (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994; Pires et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996). Diese gingen z. T. mit einer Verminderung von Aufmerksamkeit und Antrieb einher (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994; tendenziell bereits bei 0,1 mgkurz fürMilligramm). In verschiedenen Studien mit einmaliger abendlicher Melatonin-Einnahme (0,3–6 mgkurz fürMilligramm) zeigten sich sedative Effekte nur in der Zeit nach Einnahme, jedoch nicht am Folgetag (Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Pires et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Yang et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1995; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996). 

Auch andere unerwünschte Effekte hinsichtlich der Stimmungslage, der kognitiven Leistungsfähigkeit oder psychomotorischer Fähigkeiten wurden am Folgetag nach Einnahme nicht beobachtet (Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1995; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996).

Nach Einnahme von 0,5–6 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Tag zeigten sich in mehreren Studien an Gesunden signifikante hypnotische Effekte wie erhöhte (subjektive) Schläfrigkeit oder auch verlängerte Reaktionszeit bzw. verminderte (subjektive) Aufmerksamkeit bis zu 1,5–7 Stunden nach Einnahme (Atkinson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Deacon und Arendt, 1995; Ghattassi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Graw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Paul et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Peres et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004; Rogers et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Ucar et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Yang et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001). In zwei Studien (Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998a) wurde die Fahrtüchtigkeit mit Hilfe verschiedener Testungen 1–2 Stunden (Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998a) bzw. am Folgemorgen (Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008) nach einmaliger Melatonin-Einnahme (am späten Nachmittag bzw. am Abend) untersucht. 

In der Studie von Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere") wurden am Folgemorgen nach Verabreichung von 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin keine einschränkenden Effekte beobachtet. In der Studie von Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") zeigten sich am Tag der Verabreichung von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin Einschränkungen nur hinsichtlich eines Parameters in einer computergestützten Testbatterie (signifikante Beeinträchtigung der selektiven Aufmerksamkeit im Vergleich zu Placebo). Dabei wurde auch von verstärkter subjektiver Müdigkeit berichtet, weshalb die Autoren bei Teilnahme am Straßenverkehr unter dem Einfluss von Melatonin zu erhöhter Vorsicht rieten (Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998a). In einigen Studien wurden Effekte auf den Schlaf, die Stimmung und kognitive Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit unterschiedlicher Melatonin-Dosierungen untersucht. 

Nach einmaligen Einnahmen niedriger Dosierungen (0,05; 0,5; 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin; je n = 6) am Nachmittag zeigten sich signifikante, akute und dosisabhängige Effekte in der Zeit von 17–24 Uhr im Vergleich zu Placebo. Neben erhöhten Melatonin-Plasmaspiegeln und einer transienten Senkung der Körpertemperatur (0,02 °Ckurz fürGrad Celsius bis 0,14 °Ckurz fürGrad Celsius) wurde eine verringerte subjektive Aufmerksamkeit/Wachheit, insbesondere bei 0,5 mgkurz fürMilligramm und 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin, eine reduzierte Richtigkeit/GenauigkeitDialog schließenGenauigkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag und Leistungsfähigkeit sowie ein Trend zu einer längeren Reaktionszeit, insbesondere bei 5 mgkurz fürMilligramm, beobachtet (Deacon und Arendt, 1995). Am Tag nach der Einnahme zeigten sich keine signifikanten Effekte auf die untersuchten kognitiven Parameter. 

In einer weiteren Studie wurden 0,1; 0,3 und 1,0 und 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin bzw. Placebo (je n = 20) in der Mittagszeit akut verabreicht: Alle Dosierungen führten zu einer Zunahme der (subjektiven und objektiven) Schläfrigkeit und Abnahme der subjektiven Vitalität; nach 1 und 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin kam es zudem zu einer signifikant verminderten Körpertemperatur sowie einer verminderten Anzahl korrekter Antworten/Reaktionen in einem auditiven Wachsamkeitstest; nach 0,1 oder 0,3 mgkurz fürMilligramm wurde lediglich eine Tendenz der Abnahme korrekter Reaktionen und der Abnahme der Körpertemperatur beobachtet (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994). 

Bei einmaligen Einnahmen zwischen 10 und 80 mgkurz fürMilligramm Melatonin (10; 20; 40; bzw. 80 mgkurz fürMilligramm, je n = 20) am Tag zeigten sich bei allen Dosierungen (unabhängig von der Dosis) Effekte bezüglich erfasster selbstberichteter Parameter (Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Müdigkeit) sowie gemessener Parameter (verminderte Anzahl korrekter Reaktionen im Aufmerksamkeitstest, verlangsamte Reaktionszeit) (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993). Auch in einer im Jahr 2021 publizierten Metaanalyse wurden Effekte einer Melatonin- Einnahme (0,1–80 mgkurz fürMilligramm) am Tage auf kognitive Parameter bei gesunden Erwachsenen (sowie bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Alzheimer und Schlafstörungen) am selben Tag auf Basis randomisierter kontrollierter Studien untersucht (Sumsuzzman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021). 

Es wurde gezeigt, dass die akute Einnahme von Melatonin bei gesunden Erwachsenen zu einer signifikant verminderten GenauigkeitDialog schließenGenauigkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag korrekter Antworten bei verschiedenen Testverfahren führte (Anzahl Patientinnen und Patienten n = 60; Studien n = 3 (Studien: Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993, Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994, Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998a)). Hierzu ist anzumerken, dass die Anzahl korrekter Reaktionen in der Studie von Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere") (1994) bereits nach 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin signifikant vermindert war. Hingegen erhöhte sich in der Betrachtung der Gesamtzahl der inkludierten Studien mit gesunden Erwachsenen die Reaktionszeit nicht (Anzahl Patientinnen und Patienten n = 118; Studien n = 7), und es zeigte sich in einer Subgruppenanalyse keine reduzierte Gedächtnisleistung (Anzahl Patientinnen und Patienten n = 48; Studien n = 3). Weitere Subgruppenanalysen zeigten hingegen, dass sich nach einer Einnahme von mindestens 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin die Reaktionszeit signifikant erhöhte. 

Basierend auf dem Zeitpunkt der Einnahme zeigten Subgruppenanalysen eine signifikant eingeschränkte Gedächtnisfunktion bei Einnahme um die Mittagszeit, jedoch nicht nach Einnahme am Nachmittag (Sumsuzzman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021). Hinsichtlich der akuten körperlichen Leistungsfähigkeit wurde in zwei Studien mit Sportlern 30 Minuten nach einer Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Morgen bzw. 8 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Abend eine verminderte körperliche Leistungsfähigkeit bei einigen der diesbezüglich untersuchten Parameter beobachtet (Ghattassi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014; Ghattassi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). In mehreren Studien wurde von einer Verstärkung der sedierenden Wirkung eines Schlafmittels mit dem Wirkstoff Zolpidem bei einer ein- oder mehrtägigen parallelen Einnahme mit Melatonin berichtet, was beispielsweise zu vermehrter morgendlicher Müdigkeit und verringerter psychomotorischer Leistungsfähigkeit führte (Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Wesensten et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005) (siehe auch Punkt 3.1.5.4). In einer Studie, in der junge, gesunde Probanden unter kontrollierten Bedingungen in temporärer Isolation 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin oder Placebo am Abend über 6–16 Tage erhielten, wurde bei 4 von 16 Probanden der Melatonin-Gruppe ein irregulärer Schlaf-Wach-Rhythmus beobachtet (Middleton et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996). 

In einer weiteren Studie, in der eine hohe orale Dosierung an Melatonin (100 mgkurz fürMilligramm pro Tag, jeweils am Nachmittag, über zwei Wochen) als Kontrazeptivum bei 12 männlichen Probanden untersucht wurde, wurde als häufigste unerwünschte Wirkung Müdigkeit am Tag in Zusammenhang mit unterbrochenem Schlafmuster bzw. Einschlafschwierigkeiten beschreiben, 4 von 12 Probanden empfanden dies als kräftezehrend (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993). In einer randomisierten, placebokontrollierten cross-over Studie mit Probanden, die im Rahmen der Behandlung eines Bluthochdrucks mit dem antihypertensiven Wirkstoff Nifedipin eingestellt worden waren, wurde von den Probanden, die zusätzlich vier Wochen lang 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag jeweils am späten Abend (22:30 Uhr) eingenommen hatten, im Rahmen der Abschlussuntersuchung am Ende des jeweiligen Interventionszeitraums häufiger über morgendliche Schläfrigkeit und Kraftlosigkeit („weakness“) berichtet, im Vergleich zur Placebo-Behandlungsphase bei den selben Probanden. 

Zudem zeigte sich auch nach der Phase der gleichzeitigen Behandlung mit Melatonin und Nifedipin eine Erhöhung des (unter Nifedipin allein) eingestellten Blutdrucks sowie eine Erhöhung der Herzfrequenz (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000). Auf Basis dieser Ergebnisse schlussfolgerten die Autoren der Studie: „This suggests caution in uncontrolled use of melatonin in hypertensive patients. As the pineal hormone might interfere with calcium channel blocker therapy, it cannot be considered simply a dietary supplement“. Mögliche Interaktionen zwischen exogen zugeführtem Melatonin und Arzneimitteln werden im Abschnitt 3.1.5.4 ausführlicher diskutiert. 

In sechs Studien, zwei davon placebokontrolliert, zur Migräneprophylaxe bei sonst gesunden Kindern und Erwachsenen, mit in der Regel abendlicher Einnahme von 2 bis maximal 6 mgkurz fürMilligramm (0,3 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG) Melatonin über 2–3 Monate, wurde Müdigkeit (am Tag) als häufigste unerwünschte Wirkung unter Melatonin-Einnahme berichtet (Alstadhaug et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010; Fallah et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Gelfand et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020; Gonçalves et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Miano et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Peres et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004). In drei der offen durchgeführten Studien führte schwere Tagesmüdigkeit bei insgesamt fünf Probanden, vier davon Kinder, unter abendlicher Einnahme von 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin/kgkurz fürKilogramm KG (Fallah et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015) bzw. von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag (Miano et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Peres et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004) zum vorzeitigen Studienabbruch. 

In einer Studie bei älteren Erwachsenen mit Nykturie, in der 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Abend über vier Wochen eingenommen wurden, berichtete ein Patient gelegentlich von einem „unsicheren Gefühl“ beim nächtlichen Toilettengang und wollte aufgrund dessen die Behandlung nicht weiterführen (Sugaya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007). Lui et al.kurz füret alii (lat. "und andere") beobachteten nach einer einmaligen Gabe von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin bei älteren Probanden zwischen 60 und 71 Jahren einen signifikant erhöhten Schwankungsbereich im Rahmen eines Haltungstestes im Vergleich zu Placebo (Lui et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). Aus Sicht der Risikobewertung ist anzumerken, dass eine erhöhte Gangunsicherheit auch mit einem erhöhten Sturzrisiko einhergehen kann. In diesem Zusammenhang weist das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung auch auf Auswertungen einer Kohortenstudie hin, wonach bei Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 45 Jahren eine wiederholte ärztlichen Verschreibung von melatoninhaltigen Arzneimitteln mit einer Erhöhung des Risikos für Knochenfrakturen assoziiert war (Frisher et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016), s. Abschnitt 3.1.5.2.4. 

Auch in einigen Studien zur Wirkung von Melatonin auf Jet-Lag-Symptomatik und Schichtarbeit, die mit etwas höheren Fallzahlen durchgeführt wurden (n = 17–320), wurde von unerwünschten Wirkungen berichtet (Bjorvatn et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007; Cavallo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992; Edwards et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Herxheimer und Petrie, 2002; Petrie et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Spitzer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998b). Jedoch muss bei der Bewertung dieser Studien beachtet werden, dass begleitende Faktoren wie Schlafmangel, Stress oder veränderte Druckverhältnisse einen Einfluss auf beobachtete unerwünschte Effekte haben können.

In den Studien wurden 0,5 bis 8 mgkurz fürMilligramm Melatonin über 1– 14 Tage verabreicht und Symptome wie Kopfschmerzen, Schlafstörungen, intensive Träume, Tagesmüdigkeit, Schwindel, Benommenheit/Verwirrtheit, Appetitlosigkeit und gastrointestinale Beschwerden beschrieben, die laut Autoren auch zu typischer Jet-Lag- Symptomatik zählen. In den wenigen Studien mit systematischer Erfassung und statistischer Analyse unerwünschter Wirkungen zeigten sich keine Unterschiede in der Häufigkeit zu Placebo (Cavallo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Edwards et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Spitzer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998b), mit Ausnahme von Hals-Nasen-Ohren-Beschwerden und einem desorientierten „wackeligen“ Gefühl, ähnlich wie auf einem Boot, die häufiger bei 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin berichtet wurden (Edwards et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001). Darüber hinaus berichteten Spitzer et al.kurz füret alii (lat. "und andere") von einem Probanden, der 20 Minuten nach Einnahme von 0,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin über Schluck- und Atembeschwerden klagte; diese Symptome konnten nach Studienende mit milderer Symptomatik reproduziert werden (Spitzer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999).

In der Studie von Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") kam es bei einem Probanden bei 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin zu Schlaflosigkeit und Herzrasen (Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001). Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere") beschrieben einen Fall von Tachykardie bei 8 mgkurz fürMilligramm Melatonin (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). Studien an gesunden Probanden (n = 8–31), davon vier an jungen Erwachsenen und eine an postmenopausalen Frauen mit oder ohne Hormonersatztherapie, beschrieben kardiovaskuläre Effekte hinsichtlich des Blutdrucks und der Herzfrequenz nach exogener Melatonin-Zufuhr (Arangino et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998; Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997; Vandewalle et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007): Eine einmalige Einnahme von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Tag führte zu einem geringen, jedoch signifikant akut erniedrigten systolischen und diastolischen Blutdruck im Vergleich zu einer Placeboeinnahme bei jungen Männern (Arangino et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999) und postmenopausalen Frauen (Cagnacci et al, 2000), bei den Frauen jedoch nur in der Gruppe mit Hormonersatztherapie. Eine Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin vor dem Zubettgehen über vier Wochen führte ebenfalls zu einem geringen, aber signifikant erniedrigtem systolischen Blutdruck gemessen über 24 Stunden sowie zu einem Abfall des diastolischen Blutdrucks in der zweiten Nachthälfte (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997). 

Jedoch wurde in keiner der Studien ein statistischer Vergleich mit dem Ausgangsblutdruck der Probanden durchgeführt. Hinsichtlich der Effekte auf die Herzfrequenz zeigten sich uneinheitliche Ergebnisse (Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998; Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997; Vandewalle et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007). 

Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") berichteten außerdem über spontan mitgeteilte unerwünschte Wirkungen: Albträume und morgendliche Benommenheit traten häufiger unter Melatonin-Einnahme auf, acht von 14 Frauen berichteten nach Beendigung der Einnahme von Amenorrhö, von den Autoren wurden jedoch keine weiteren Details oder ein genauer Zeitraum beschrieben (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997). Insgesamt ist festzustellen, dass zu den häufig beobachteten (unerwünschten) Wirkungen nach Einnahme von Melatonin durch gesunde Erwachsene Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, verringerte subjektive und experimentell ermittelte Aufmerksamkeit, verlängerte Reaktionszeit, Blutdruckabfall, Albträume, Kraftlosigkeit, morgendliche Benommenheit und Gangunsicherheit gehörten. 

In einem Teil der Studien wurden auch am Folgetag nach der letzten Einnahme unerwünschte Effekte wie z. T schwere Tagesmüdigkeit, Kraftlosigkeit oder Gangunsicherheit, insbesondere nach täglicher Gabe über einen mehrtägigen oder mehrwöchigen Zeitraum, beobachtet. Schlaffördernde Effekte wurden bereits nach einmaliger Gabe von 0,1 oder 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin bei gesunden Erwachsenen beschrieben. Aus Sicht der Risikobewertung kann angenommen werden, dass für das Auftreten schlafassoziierter (unerwünschter) Wirkungen, wie z. B. Tagesmüdigkeit am Folgetag, der Zeitpunkt der Einnahme, die Dauer der Verwendung (einmalige oder wiederholte Verwendung), die Dosis, die individuelle Disposition in Bezug auf die Kinetik von Melatonin oder die individuelle Empfindlichkeit sowie möglicherweise auch die Zubereitungsform (sofortige oder verzögerte Freisetzung) des Melatonin enthaltenden Produkts eine Rolle spielen könnten.

Untersuchungen zu einer Beeinflussung des endokrinen Systems bei gesunden Erwachsenen (ohne Betrachtung von Schwangeren und Stillenden) 

Eine Reihe von Studien berichteten von Effekten von exogen zugeführtem Melatonin auf das endokrine System, insbesondere hinsichtlich des Glukosestoffwechsels und der Beeinflussung bestimmter Hormonspiegel mit möglicher entwicklungs- und reproduktionsbiologischer Relevanz. Studien mit kleinen Fallzahlen (n = 17–23) zeigten insbesondere akute Effekte von exogenem Melatonin auf den Glukosestoffwechsel und die Insulinsensitivität bei gesunden Probanden (Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Garaulet et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Garfinkel et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2011; Kampmann et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; Rubio-Sastre et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014; Tuomi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Wade et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). Eine einmalige morgendliche Einnahme von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin führte zu einer akut verminderten Glukosetoleranz und Insulinsensitivität im Rahmen eines oralen Glukosetoleranztests bei postmenopausalen Frauen mit und ohne Hormonersatztherapie (Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001).

 Auch die einmalige Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin bei jungen, gesunden Frauen führte zu einer verminderten Glukosetoleranz, bei der die Autoren vermuteten, dass sie am Morgen vermutlich vorrangig durch eine eingeschränkte Insulinfreisetzung und am Abend durch eine verminderte Insulinsensitivität bedingt war (Rubio-Sastre et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). Um akute Effekte von Melatonin in Bezug auf die Ausbildung überhöhter Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit möglichst gering zu halten, empfahlen die Autoren Melatonin mit einem Abstand zur Mahlzeit einzunehmen, d. h. mindestens zwei Stunden nach der letzten Mahlzeit. In einer folgenden Studie der selben Arbeitsgruppe mit gleichem Design und ähnlichem Kollektiv (n = 17), darunter jedoch 11 Trägerinnen einer bestimmten Variante des Melatonin-Rezeptor 1B (MTNR1B)-Gens, eines Risiko-Alleles für die Entwicklung von T2DM, zeigte sich ein ähnlicher Effekt der Melatonin-Einnahme, der besonders bei Trägerinnen des Risiko-Allels zu beobachten war (Garaulet et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015). 

Das Risiko-Allel ist in der Bevölkerung häufig vertreten (mindestens zu 30 % in Europa, bezogen auf „minor allel frequency“) (Dashti et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). In einer im Jahr 2021 publizierten Studie wurden 20 gesunden Männern im Alter von 20–40 Jahren tagsüber viermal hintereinander (im einstündigen Intervall) 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin verabreicht. Neun der Männer waren Träger des Risiko-Allels des MTNR1B-Gens. Es wurde nach Melatonin eine um 10 % reduzierte Insulinsensitivität im Vergleich zu Placebo beobachtet, insbesondere bei homozygoten Trägern des Nicht-Risiko Wildtyp-Allels des MTNR1B-Lokus (Kampmann et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021). In der Subgruppe der Träger des Risiko-Allels zeigte sich ein signifikant verringerter systolischer Blutdruck und eine erhöhte Lipid- Oxidation nach Melatonin-Gabe.

Die Autoren der Studien wiesen – aufgrund des potentiell negativen Effekts einer Einnahme melatoninhaltiger Produkte auf den Glukose-Insulin- Stoffwechsel – auf die Relevanz einer individuellen Beratung bei der Einnahme bzw. Verschreibung melatoninhaltiger Produkte, insbesondere bei Personen mit einem erhöhten Risiko für T2DM, hin. Tuomi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") untersuchten die abendliche Gabe von 4 mgkurz fürMilligramm Melatonin als Arzneimittel in retardierter Form über einen längeren Zeitraum (drei Monate) bei 45 gesunden Teilnehmenden (Männer und Frauen), 13 davon homozygote Träger/innen des Risiko-Allels (Tuomi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Nach dreimonatiger Einnahme von Melatonin wurde bei beiden Genotypen (Träger/innen und Nicht-Träger/innen des Risiko-Allels) unter oralem Glukosetoleranztest ein erhöhter Blutzuckerspiegel und eine reduzierte erste Phase der Insulinsekretion registriert. 

Besonders deutlich war dies wiederum bei Träger/innen des Risiko-Allels zu beobachten. Insgesamt weisen die Studien, in denen Glukosetoleranz und Insulinsensitivität geprüft wurden, auf eine zumindest akute Beeinträchtigung der Glukosehomöostase durch Einnahme von Melatonin hin. Allerdings wurden in den hier referierten Studien keine Langzeitparameter zur Bewertung einer klinischen Relevanz erfasst. Zudem fehlen weitere Langzeitstudien. Daten weisen zudem auf mögliche weitere endokrine Effekte einer exogenen Melatonin- Zufuhr hin, wobei publizierte Studien uneinheitliche Ergebnisse zeigten. So wurden in vier Studien schwache stimulierende Effekte von Melatonin (einmalige Gaben von 0,5; 5; 10; 240 mgkurz fürMilligramm bzw. 500 mgkurz fürMilligramm am Nachmittag) auf die Sekretion des Wachstumshormons (engl. Growth Hormone, GH), entsprechend dem nächtlichen zirkadianen Rhythmus, bei jungen erwachsenen, gesunden männlichen Probanden beobachtet (Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Valcavi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1987; Valcavi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Waldhauser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1987). Dabei zeigte eine Dosis von 0,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin bei männlichen Probanden im Alter von etwa 21 Jahren bereits einen ähnlichen Anstieg der GH-Spiegel wie höhere Dosierungen, mit einem Peak an GH etwa 60 Minuten nach der Einnahme des Melatonins (Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999). 

In zwei weiteren Studien bei gesunden Männern und Frauen zeigten sich hingegen keine signifikant erhöhten GH-Spiegel im Vergleich zu Placebo: In der Studie von Ninomiya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001, in der 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin einmalig am Morgen oral verabreicht wurde, wurden innerhalb der nächsten Stunden keine signifikant erhöhten GH-Spiegel im Vergleich zu Placebo beobachtet. Auch in der Studie von Wright et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1986, in der 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag über drei bis vier Wochen verabreicht wurden, zeigten sich am Tag nach der letzten Einnahme von Melatonin keine erhöhten GH-Spiegel im Vergleich zu Placebo.

Auch ein möglicher Einfluss von Melatonin auf die Spiegel verschiedener Reproduktionshormone – insbesondere Prolaktin (PRL), luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) – wurde in einigen Studien untersucht, jedoch häufig mit sehr geringen Fallzahlen und inkonsistenten Ergebnissen. Auch hier fehlen ausreichend Daten aus Langzeitstudien, die einen möglichen Einfluss einer langfristigen exogenen Melatonin-Zufuhr auf die physiologische hormonelle Steuerung untersuchen. In bestimmten Studien mit unterschiedlichen Studienkollektiven wurde ein hemmender Effekt von Melatonin auf die LH-Sekretion beschrieben (Bellipanni et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Kripke et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006; Luboshitzky et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Voordouw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992), während eine Studie bei prämenopausalen Frauen in der frühen Follikelphase einen leichten stimulierenden Effekt nach akuter Einnahme von Melatonin auf die pulsatile Sekretion von LH zeigte (Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991). 

Andere Studien zeigten hingegen keine Effekte (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Luboshitzky et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Nickelsen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1989; Rajaratnam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1990; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Waldhauser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1987; Wright et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1986). Dabei waren die Studien zum Teil nur mit Männern durchgeführt worden (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Luboshitzky et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Rajaratnam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1990 und Waldhauser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1987), nur mit Frauen (Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 1991 und 1993) oder mit beiden Geschlechtern (Nickelsen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1989 sowie Wright et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1986). In mehreren Studien wurden erhöhte Prolaktin-Spiegel beobachtet, insbesondere bei Frauen nach akuter Einnahme von Melatonin (Ninomiya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Shah et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Waldhauser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1987). Dagegen konnte in anderen Studien kein signifikanter Einfluss von Melatonin auf Prolaktinkonzentrationen beobachtet werden (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Bellipanni et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Nickelsen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1989; Rajaratnam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1990). 

Anzumerken ist, dass in einigen der Studien ausschließlich Männer untersucht wurden (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Rajaratnam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1990). Die Autoren der Studie von Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere") gaben jedoch an, dass bei den von ihnen getesteten männlichen Probanden Prolaktin-Konzentrationen nach akuter Melatonin- Aufnahme tendenziell zunahmen, wenngleich hierbei keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo erreicht wurde. 

Die klinische Relevanz möglicher Effekte einer langfristigen Melatonin-Einnahme auf die Spiegel verschiedener Reproduktionshormone bleibt auf Basis dieser Daten unklar. Klinische Effekte wurden in nur wenigen Studien untersucht bzw. beobachtet. In der bereits zitierten Studie von Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") berichteten acht von 14 Frauen von Amenorrhö nach Beendigung der Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin über vier Wochen (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997), jedoch ohne dass von den Autoren weitere Details oder ein genauer Zeitraum beschrieben wurde. In einer Studie wurde bei zwei von acht gesunden Männern nach einer Einnahme von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin über sechs Monate über eine reduzierte Spermienkonzentration und -motilität berichtet. Gleichzeitig sanken die Östradiol-Spiegel ab, und das Testosteron-zu-Östradiol- Verhältnis stieg an (Luboshitzky et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000), was die Autoren als Folge einer möglichen Hemmung der enzymatischen Umwandlung von Testosteron in Östradiol interpretierten. 

Jedoch wiesen beide Probanden bereits zu Studienbeginn die niedrigste Spermienkonzentration im Studienkollektiv auf. Darüber hinaus gab es in der Vergangenheit Ansätze zu untersuchen, ob Melatonin in hohen Dosierungen sowohl als Kontrazeptivum für Frauen als auch für Männer verwendet werden könnte (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993; Voordouw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). Gesunden jungen Frauen wurden dabei in einer offenen Studie 300 mgkurz fürMilligramm Melatonin täglich über vier Monate (allein oder in der Kombination mit Progestin) verabreicht und ein signifikanter Abfall von LH, Progesteron und Östradiol im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Unter mehrmonatiger Einnahme von 300 mgkurz fürMilligramm in Kombination mit 0,15 mgkurz fürMilligramm Progestin als Norethisteron an den Zyklustagen 1–21 wurde eine Inhibition des Eisprungs erreicht (Voordouw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). 

An dieser Stelle ist anzumerken, dass in der bereits vorgestellten Studie von Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") ein Teil der Probandinnen nach vierwöchiger Behandlung mit 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag von einer Amenorrhö nach Abschluss der Behandlung berichteten (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997). Auch in einer nicht-kontrollierten Studie bei postmenopausalen Frauen zeigten sich nach einer sechsmonatigen Einnahme von 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag signifikant erniedrigte Östradiolspiegel (Pawlikowski et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2002). 

Dagegen zeigte sich bei gesunden jungen Männern, die über zwei Wochen 100 mgkurz fürMilligramm Melatonin oder Placebo am Nachmittag erhielten, kein Einfluss auf die Spiegel von LH, FSH, Prolaktin und Testosteron, jedoch wurde nach Melatonin-Einnahme eine verstärkte Testosteron induzierte Hemmung der LH-Sekretion beobachtet (Anderson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993). In wenigen Studien wurden außerdem mögliche Effekte einer Melatonin-Einnahme auf Schilddrüsenhormone untersucht. Hinsichtlich TSH zeigten sich bisher mehrheitlich keine Effekte einer einmaligen bzw. einer bis zu zweimonatigen Einnahme von 1–10 mgkurz fürMilligramm Melatonin (Nickelsen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1989; Ninomiya et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Rajaratnam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Seabra et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991; Terzolo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1990). Auch in einer Studie bei prä- und menopausalen Frauen, die 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin über sechs Monate einnahmen, wurden keine Effekte auf die TSH-Spiegel beobachtet, jedoch signifikant erhöhte T3- und T4-Spiegel im Vergleich zu Baseline und Placebo, insbesondere bei Frauen mit niedrigeren endogenen Melatonin- Spiegeln zu Studienbeginn (Bellipanni et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001).

3.1.5.2.3 Humanstudien mit Erwachsenen – Schwangere und Stillende 

Es konnte gezeigt werden, dass schwangere Frauen höhere endogene Melatonin-Spiegel aufweisen als nicht schwangere Frauen und dass die Spiegel im Laufe der Schwangerschaft ansteigen, um im dritten Trimester die höchsten Werte zu erreichen (Tamura et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). Daten aus Tier- und Humanstudien weisen darauf hin, dass Melatonin die Plazenta passieren kann und so auf den Fetus/das Neugeborene übergeht (Okatani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998; Reppert und Klein, 1978). Das Hormon Melatonin und die Aminosäure L-Tryptophan sind natürlich vorkommende Substanzen in Milch von Säugetieren (Caba-Flores et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). Die Konzentrationen der beiden Substanzen unterliegen dabei einem zirkadianen Rhythmus mit einem Melatonin- Peak zwischen zwei und vier Uhr und einer Tryptophan-Akrophase um ca. vier Uhr nachts (Sánchez et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). 

Endogen gebildetes Melatonin ist auch in humaner Muttermilch nachweisbar und zeigt zirkadiane Schwankungen über den Tag (Italianer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020; Qin et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). Bei Frauen, die ihre Kinder stillten, betrug die durchschnittliche Melatonin-Konzentration in der Muttermilch nachts um 23 ng/L, das entsprach etwa 35 % der durchschnittlichen mütterlichen Serumkonzentration (65 ± 8 ng/L).

Tagsüber war Melatonin in der Muttermilch nur in Spuren nachweisbar (< 10 ng/L) (Illnerová et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1993). Es ist anzumerken, dass sich der natürliche zirkadiane Rhythmus der endogenen Melatoninproduktion bei Säuglingen in den ersten Lebensmonaten nach der Geburt erst entwickelt (Ardura et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Kennaway et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). Bei nicht schwangeren Probandinnen, die in einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Melatonin 6 mgkurz fürMilligramm Melatonin oral aufnahmen, variierten die maximalen Serumkonzentrationen und erreichten Werte zwischen 1.100 und 2.600 ng Melatonin/L pro 1 mgkurz fürMilligramm exogen zugeführtem Melatonin (Markantonis et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). 

Die Übertragung dieses Ergebnisses auf stillende Frauen würde – basierend auf der Annahme eines durchschnittlichen Melatonin- Gehaltes in der Muttermilch von 35 % der mütterlichen Serumkonzentration – zu einem Anstieg der Melatonin-Konzentration in der Muttermilch von knapp 400 bis 1.000 ng/L pro 1 mgkurz fürMilligramm von exogen aufgenommenem Melatonin führen. Nach diesem Szenario würde folglich die physiologische Maximalkonzentration in der Muttermilch durch die Zufuhr von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin um das 17- bis 43-Fache überschritten werden. 

In Tierversuchen wurde der mögliche Einfluss einer Verabreichung von Melatonin an Muttertiere während der embryo-fetalen Entwicklung sowie während der Laktationsphase untersucht (s. Abschnitt 3.1.5.1.6): In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung an Kaninchen, denen Melatonin an den Gestationstagen 7–19 verabreicht wurde, zeigte sich unter der höchsten Dosis von 150 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag eine leicht erhöhte Inzidenz an fetalen Fehlbildungen (z. B. den Kopf, Gelenke oder Wirbelsäule betreffend; 1,9 vs. 0 % der Kontrollen). 

Zudem wurden diverse viszerale und Skelett-Abweichungen („variations“) etwas häufiger, dabei teilweise statistisch signifikant, festgestellt (EMA, 2018; TGA, 2009). In einer Studie an Ratten, die eine embryo-fetale sowie peri- und postnatale Behandlung (6. Gestationstag bis 21. Tag post-partum) mit Melatonin untersuchte, wurden bei der höchsten Dosis (200 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm) reduziertes Wachstum und verminderte Viabilität beim Nachwuchs während der Laktationsphase beobachtet. Zudem wurde von geringer körperlicher Entwicklungsverzögerung ebenfalls bei 200 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm beim männlichen Nachwuchs (TGA, 2009) sowie gering verminderter Reife bei allen Dosisgruppen, d. h. bereits bei 15 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG, bei der Entwöhnung berichtet, jedoch ohne weitere Veränderung der anschließenden Entwicklung der F1-Generation (EMA, 2018). 

Die EMA schlussfolgerte, dass auf eine Melatonin-Einnahme in der Laktationsphase bzw. Stillzeit verzichtet werden sollte. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung merkt an, dass die Dosierungen um 50 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag, die in Bezug auf die prä- und postnatale Entwicklung in den oben dargestellten Tierstudien als NOAELs identifiziert wurden (TGA, 2009), einer Aufnahme beim Menschen von etwa 3500 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag entsprechen würden und somit als vergleichsweise sehr hoch anzusehen wären. 

Andererseits ist festzustellen, dass klinische Studien bezüglich der Verwendung von Melatonin-Präparaten während der Stillzeit nicht vorliegen. Kürzlich wurde lediglich ein pädiatrischer Fall eines seit seiner Geburt gestillten 18 Monate alten Kindes publiziert, bei dem die Autoren eine Verbindung zwischen der Aufnahme von Melatonin über die Muttermilch und einer verminderten Thrombozytenaggregation vermuteten. 

Bei dem Kind war es seit seiner Geburt immer wieder zu Blutungen gekommen. Das Vorliegen einer krankheitsbedingten Blutgerinnungsstörung konnte ausgeschlossen werden und die Familienanamnese für Blutungsstörungen war negativ. Das Kind nahm weder Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, Kräutertees noch Infusionen zu sich. Ein Thrombozytenaggregationstest zeigte jedoch eine verminderte Thrombozytenaggregation. Kurze Zeit vor dem Test war das Kind gestillt worden. 

Um einen möglichen Einfluss der Muttermilch auszuschließen, wurde der Test nüchtern wiederholt: dabei zeigte sich eine normale Thrombozytenaggregationszeit. Die darauffolgende Anamnese ergab, dass die Mutter während der Schwangerschaft und über einen längeren Zeitraum während des Stillens ein Nahrungsergänzungsmittel mit 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin und 45 mgkurz fürMilligramm Baldrianextrakt pro Tablette einnahm. In der Regel wurde das NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel abends vor dem Schlafengehen eingenommen, aber aus ihrer Krankengeschichte ging hervor, dass sie gelegentlich auch Melatonin für die Nachmittagsruhe einnahm. 

Die Mutter gab an, nicht mehr als 10 Tabletten pro Tag eingenommen zu haben, d. h. maximal 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin täglich. Drei Monate nach dem Absetzen von exogenem Melatonin durch die Mutter wurde ein neuer Thrombozyten- Aggregationstest durchgeführt, dessen Ergebnis negativ war. Dies deutete laut den Autoren darauf hin, dass die veränderte Thrombozytenaggregation des vorherigen Tests durch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung des Melatonins, mit dem das Kind möglicherweise über die Muttermilch exponiert war, verursacht worden sein könnte. 

Nach Absetzen von Melatonin bei der Mutter traten bei dem Kind zudem keine weiteren Blutungsepisoden auf (Iavarone et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2023). In Bezug auf Humanstudien hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung Studien identifiziert, in denen eine therapeutische Anwendung von Melatonin in der Schwangerschaft unter anderem hinsichtlich Präeklampsie, intrauteriner Wachstumsrestriktion, Blutverlust nach Kaiserschnitt oder In- vitro-Fertilisation bei Tieren oder Menschen untersucht wurde (Fernando et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018; Hobson et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018; Khezri et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019; Miller et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2014). 

Größer angelegte klinische Studien zur Melatonin-Einnahme in der Schwangerschaft bei fetaler Wachstumsrestriktion bzw. plazentaler Insuffizienz oder hinsichtlich einer Geburtseinleitung sind 2019 bzw. 2020 initiiert worden (Palmer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019; Swarnamani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Es ist jedoch festzustellen, dass weitere klinische Daten zur Anwendung von Melatonin bei Frauen mit einer Nicht-Risiko-Schwangerschaft bzw. bei einer ohne Komplikationen verlaufenden Schwangerschaft oder Geburt nicht vorliegen.

In dem Assessment Report, der im Rahmen des Zulassungsverfahrens für ein melatoninhaltiges Arzneimittel für Kinder und Jugendliche mit bestimmten neurologischen Auffälligkeiten oder Erkrankungen erstellt wurde, sowie in der Summary of Product Characteristics zu diesem Arzneimittel wird angesichts fehlender klinischer Daten eine Anwendung von Melatonin bei schwangeren Frauen, bei Frauen, die schwanger werden wollen sowie bei Stillenden nicht empfohlen (EMA, 2018; EMA, 2021b). 

3.1.5.2.4 Untersuchungen an erwachsenen Patientinnen und Patienten 

Systematische Reviews zu mit Melatonin behandelten erwachsenen Patientinnen und Patienten In einem 2022 erschienenen systematischen Review wurden Sicherheitsaspekte höherer Melatonin-Dosierungen (≥ 10 mgkurz fürMilligramm/Tag) über einen längeren Zeitraum (drei Monate und länger) bei Erwachsenen untersucht. In die Bewertung flossen 79 Studien mit 3.861 erwachsenen Probanden ein; darunter 15 Studien mit einer Interventionsdauer von drei Monaten oder länger; 14 Studien inkludierten gesunden Erwachsene. 

29 Studien (37 %) enthielten keinen Hinweis auf das Vorliegen oder Nichtvorliegen von unerwünschten Effekten (adverse events). Es traten 913 adverse events bei 2.114 Probanden (Interventionsgruppe) auf; bei der Kontrollgruppe waren es im Vergleich dazu 708 adverse events bei 2.258 Probanden. Bei vielen inkludierten Studien wurde das Risiko einer Verzerrung (risk of biasDialog schließenbiasUnter Bias wird jegliche(r) systematische(r) Fehler bzw. Verzerrung im Design, in der Durchführung…Zum Glossareintrag) als mittel oder hoch eingeschätzt. 

Nur 4 Studien stuften die Autoren unter low risk of bias ein. Die Ergebnisse dieser Studien wiesen darauf hin, dass eine Verabreichung von exogenem Melatonin keinen nachweisbaren Anstieg von schwerwiegenden unerwünschten Effekten (severe adverse events) (rate ratio = 0,88 [CI: 0,52, 1,50]) oder Abbrüchen aufgrund von unerwünschten Effekten (0,93 [CI: 0,24, 3,56]) verursachte, die Melatonin-Gabe aber das Risiko von unerwünschten Effekten wie Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel signifikant erhöhte (CI: 1,40 (1,15; 1,69)). Die Autoren stellten fest, dass nur wenige Studien vorlagen, aus denen sich belastbare Schlussfolgerungen zum Sicherheitsprofil von Melatonin ableiten ließen (Menczel Schrire et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). 

In einem weiteren systematischen Review wurden vier RCT-Studien zum Effekt einer Melatonin-Gabe von 2; 2,5; 5 bzw. 24 mgkurz fürMilligramm pro Tag an Patientinnen und Patienten (n = 16– 47), die unter Bluthochdruck bzw. nächtlichem Bluthochdruck litten, ausgewertet. Die Dauer der Intervention betrug drei bis vier Wochen. Nur die Verabreichung von Melatonin mit kontrollierter Freisetzung (controlled-release) war mit einer Senkung des nächtlichen systolischen Blutdrucks der Patientinnen und Patienten um 3,57 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber (95 % Konfidenzintervall: -7,88 bis 0,73) verbunden (Lee et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). 

Die Melatonin-Zufuhr erhöhte das Risiko für Tagesmüdigkeit, jedoch nicht statistisch signifikant (Odds Ratio: 2,32, 95% CI: 0,43–12,59). Unerwünschte Effekte wurden nur in einer Studie diskutiert: Müdigkeit (41,7 % Melatonin vs. 30,6 % Placebo), frühmorgendliches Erwachen (38,9 % Melatonin vs. 25 % Placebo) und Schwäche (21,3 % Melatonin vs. 6,4 % Placebo). 

Die Aussagekraft von drei der vier Studien wurde anhand des Cochrane Risk of Bias Tool als gering bis sehr gering eingestuft. Einzelstudien und Fallberichte mit erwachsenen Patientinnen und Patienten Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat eine Reihe von publizierten Originalstudien identifiziert, die mit erwachsenen Patienten durchgeführt wurden. Beispielsweise führte in einer placebokontrollierten Studie bei Personen mit saisonal- affektiven Störungen (n = 6) eine Tagesdosis von 2–2,4 mgkurz fürMilligramm Melatonin11, die in Teil- dosierungen von 0,2 mgkurz fürMilligramm über den Tag verteilt eine Woche lang eingenommen wurde, zu zunehmender subjektiver Abgeschlagenheit und verminderter subjektiver Vitalität („decreased energy“) bei den Probanden. 

Dabei zeigte sich (im Gegensatz zur der nach einmaliger Einnahme von Melatonin bei gesunden Probanden in mehreren Studien beobachteten verlängerten Reaktionszeit, Abschnitt 3.1.5.2.2) die gemessene visuelle Reaktionszeit unter Melatonin leicht reduziert. Hinsichtlich Aufmerksamkeit oder Gedächtnisleistung waren keine Veränderungen im Vergleich zur Placebo-Behandlung erkennbar (Sherer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1985). 

In einer Kohortenstudie, die zwischen den Jahren 2008 und 2013 durchgeführt wurde, wurden Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 45 Jahren, denen Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben worden waren, über einen durchschnittlichen individuellen Zeitraum von 2,6 Jahren im Vergleich zu Kontrollpersonen hinsichtlich des Auftretens von Knochenfrakturen beobachtet. 

Die einzelnen Kohorten umfassten Patientinnen und Patienten, denen entweder Melatonin (n = 1377), ein hypnotisches Benzodiazepin (n = 880) oder sedierende Arzneimittel mit Wirktoffen der Z- Arzneistoffgruppe (wie Zolpidem; n = 1148) verschreiben worden waren (Frisher et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Es ist anzumerken, dass bei älteren Personen, die hypnotische Arzneistoffe wie Benzodiazepine oder sedierende Z-Substanzen erhalten, das Sturzrisiko aufgrund psychomotorischer Beeinträchtigungen erhöht sein kann (Frisher et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Die Auswertung der Kohortenstudie zeigte eine Assoziation einer wiederholten (mindestens dreimaligen) Verschreibung von Melatonin mit einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche (adjusted hazard ratio: 1,44 (95% CI 1,01–2,04)). 

Dabei wurden in der Auswertung auch Kovariaten oder das Vorhandensein von Komorbiditäten in den Vergleichsgruppen (wie z. B. das Vorhandensein von Demenzerkrankungen oder muskuloskelettalen Problemen), die zu einer Verzerrung des Ergebnisses beitragen könnten, berücksichtigt. 

Etwa 70 % der Patientinnen und Patienten war Melatonin in Form eines prolonged-release-Arzneimittels mit verzögerter Freisetzung verschrieben worden. Im Vergleich dazu lag der adjusted hazard ratio bei Patientinnen und Patienten, denen ein hypnotisches Benzodiazepin verschrieben worden war, bei 1,26 (95% CI: 0,82–1,92) und bei Patientinnen und Patienten, die Rezepte für Z-Arzneistoffe empfangen hatten, bei 1,52 (95% CI: 1,04–2,23) (Frisher et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). 

Zu dieser Beobachtungsstudie ist kritisch anzumerken, dass aus ihr die eigentliche ExpositionDialog schließenExpositionExpositionZum Glossareintrag der Teilnehmenden gegenüber den einzelnen Schlafmitteln bzw. die Compliance bezüglich der Einnahme nicht hervorgeht, und dass hinsichtlich einer Verwendung von Melatonin keine Differenzierung zwischen verschiedenen Dosierungen vorgenommen wurde. In einer Studie bei erwachsenen Personen mit funktioneller Dyspepsie, die am Abend 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin über 12 Wochen einnahmen, berichteten zwei von 30 Patienten über exzessive morgendliche Müdigkeit, schwache Muskelkraft und Schwindel, woraufhin die Dosis von 5 auf 3 mgkurz fürMilligramm reduziert und die Behandlung fortgesetzt wurde (Klupińska et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007).

In einer Studie mit 157 Patientinnen und Patienten mit Morbus Alzheimer, die über 8 Wochen 2,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin (mit verzögerter Freisetzung), 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin (mit sofortiger Freisetzung) oder Placebo erhielten, traten unerwünschte Ereignisse wie ungewöhnliches Verhalten, Schmerzen, Stürze, Infektionen, Beschwerden des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege und der Haut auf, jedoch ohne Unterschiede bezüglich Häufigkeit und Schwere zur Placebo-Gruppe (Singer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003). Melatonin-Plasmaspiegel am Tag wurden gemessen und zeigten sich bei 2,5 und 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin-Einnahme signifikant erhöht im Vergleich zu Placebo, mit teilweise hohen interindividuellen Unterschieden. 

Patientinnen und Patienten mit besonders hohen Melatonin-Plasmaspiegeln am Tag zeigten eine signifikante Verschlechterung ihres nächtlichen Schlafes und ihres Nacht-Tag-Schlaf-Verhältnisses. Unter einer längerfristigen Einnahme im Mittel über 15 Monate (bis zu 3,5 Jahre) von 2,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin (verzögerte Freisetzung und +/- Lichttherapie) wurden bei älteren Bewohnerinnen und Bewohnern in Pflegeeinrichtungen (n = 189), 87 % davon mit Demenz, als häufigste unerwünschte Wirkungen Schläfrigkeit, Reizbarkeit, Kopfschmerzen und Schwindel insgesamt genannt, wobei Schläfrigkeit und Kopfschmerzen häufiger unter der Einnahme von Melatonin (ohne Lichttherapie) beobachtet wurden, jedoch ohne statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo (Riemersma-van der Lek et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). 

Darüber hinaus berichtete das Pflegepersonal über einen negativen Effekt auf die Stimmungslage und ein vermehrtes zurückziehendes Verhalten bei behandelten Personen unter der Einnahme von Melatonin (ohne Lichttherapie) (Riemersma-van der Lek et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). In einzelnen Fallberichten wurde das Auftreten oder die Verschlimmerung der Symptomatik von Autoimmunerkrankungen oder inflammatorischen Erkrankungen nach Einnahme von Melatonin beschrieben. 

Hong und Riegler berichteten von dem Auftreten einer Autoimmunhepatitis bei einer 39- jährigen Frau, die wegen Schlaflosigkeit zwei Wochen lang 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin eingenommen hatte (Hong und Riegler, 1997). Calvo et al.kurz füret alii (lat. "und andere") berichteten von dem Fall einer 35-jährigen Frau, die vier Tage nach Beginn einer täglichen Einnahme von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin eine symptombezogene Reaktivierung einer Morbus-Crohn-Erkrankung zeigte (Calvo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2002). In einer jüngeren Publikation aus dem Jahre 2020 stellten Nedkova-Hristova et al.kurz füret alii (lat. "und andere") Fälle von zwei Männern und einer Frau vor, die an einer Myasthenia gravis, einer Autoimmunerkrankung, bei der es zu Störungen der neuromuskulären Signalübertragung kommt, litten. 

Im Rahmen ihrer Behandlung unterlagen die betroffenen Personen einer Immunsuppression mit Prednisolon. In allen drei Fällen trat vor diesem Hintergrund innerhalb von Tagen oder Wochen nach Beginn einer Melatonin-Einnahme von etwa 2 mgkurz fürMilligramm pro Tag eine Verschlimmerung (Exazerbation) der Myasthenia gravis-Symptomatik auf. Die Autoren des Berichts diskutierten, dass möglicherweise immunmodulierende Eigenschaften von Melatonin eine Rolle bei einer Verschlimmerung der Symptome bestehender Autoimmunerkrankungen spielen könnten (Nedkova-Hristova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). 

3.1.5.3 Befunde aus Humanstudien mit Kindern und/oder Jugendlichen 

Insgesamt liegen wenige Studien zur Einnahme von Melatonin, insbesondere bei gesunden Kindern und Jugendlichen, vor. Der Großteil der Studien wurde bei Kindern mit leichten bis zu schweren Komorbiditäten, insbesondere neurologischen Störungen und Verhaltens- störungen (wie verzögertem Schlafphasensyndrom, Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störungen, neurologischen Entwicklungsstörungen oder Epilepsie) durchgeführt. 

Auch in diesen Studien stand in der Regel die Wirksamkeitsprüfung hinsichtlich einer verlängerten Schlafenszeit oder einer verkürzten Einschlafzeit im Fokus, und das Auftreten unerwünschter Wirkungen wurde nicht immer systematisch erfasst bzw. statistisch ausgewertet. Es wurde berichtet, dass Kinder mit neurologischen Entwicklungsstörungen und Autismus- Spektrum-Störungen häufig niedrige endogene Melatonin-Spiegel in der Nacht bzw. eine abnorme zirkadiane Rhythmik der Melatonin-Sekretion aufweisen, was mit vermehrten Einschlaf- oder Durschlafproblemen und/oder frühem Aufwachen einhergehen kann (Abdelgadir et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018; Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017; Rossignol and Frye, 2011). 

3.1.5.3.1 Studien zu Schlafstörungen oder in Bezug auf Migräneprophylaxe bei Kindern 

Als unerwünschte Wirkungen wurde in Studien mit täglicher Zufuhr von Melatonin (0,3 mgkurz fürMilligramm bis 10 mgkurz fürMilligramm) über einen mindestens mehrtägigen Zeitraum (1 Woche bis maximal 11 Jahre) bei Kindern bzw. Jugendlichen̶ ohne weitere schwere Begleiterkrankungen aber mit primären Schlafstörungen̶ unter anderem von Kopfschmerzen, Blässe, Schwindel/Benommenheit, Kältegefühl, gastrointestinalen Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen) und erhöhter Harndrang bzw. Einnässen berichtet. 

Zudem wurde kurz nach der jeweiligen Einnahme von Melatonin akut eine (erwartete) erhöhte Müdigkeit beobachtet (Eckerberg et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; van Geijlswijk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010a; van Geijlswijk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2011; van Geijlswijk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010b; Zwart et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). Es ist anzumerken, dass auch bei Untersuchungen zur Anwendung von Melatonin über mehrere Jahre bei Kindern und Jugendlichen nicht immer davon auszugehen ist, dass Melatonin kontinuierlich, d. h. täglich bzw. ohne Unterbrechungen, eingenommen wurde. 

Genaue Angaben hierzu sind häufig unvollständig (Zwart et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). In Studien zu Migräneprophylaxe bei Kindern wurde am häufigsten von Müdigkeit oder Schläfrigkeit am Tag berichtet, die in zwei offenen (open label) Studien ohne Placebogruppe, in denen 0,3 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm bzw. 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin über drei Monate verabreicht wurden, bei drei von 60 Kindern bzw. bei einem von 22 Kindern zu einem vorzeitigen Studienabbruch führte (Fallah et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Miano et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). Studien bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit Schlafstörungen, die an leichten bis schwersten neurologischen Entwicklungsstörungen und/oder Verhaltensstörungen litten, berichteten neben den oben genannten unerwünschten Wirkungen, die bei Kindern mit primären Schlafstörungen auftraten, außerdem von verschlechterter Stimmungslage bzw. Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Unruhe/Hyperaktivität, Erschöpfung (fatigue), verschlechtertem Schlafmuster/nächtlichem Erwachen, Albträumen und Angst. 

Dabei wurde eine tägliche Melatoninzufuhr von 0,5 mgkurz fürMilligramm bis 24 mgkurz fürMilligramm, durch Präparate mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung oder als Kombinationspräparat, über einen Zeitraum von 4 Wochen bis zu 5 Jahren untersucht – wobei ein Großteil der Studien (13 von 21) einen Zeitraum von bis zu maximal 26 Wochen untersuchten (Appleton et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Carr et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007; Cortesi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Elkhayat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010; Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017; Hoebert et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2009; Jain et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; Maras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018; Sheldon, 1998; Smits et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Smits et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Tjon Pian Gi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003; Van der Heijden et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007; Waldron et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Waldron et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Wasdell et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008; Weiss et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006; Yuge et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). 

Autoren einiger der klinischen placebokontrollierten Studien, in denen eine mögliche therapeutische Wirkung von Melatonin bei Kindern erprobt wurde, berichteten, dass unerwünschte Wirkungen (adverse events) unter Melatonin in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo auftraten (Appleton et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017; Wasdell et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). Es ist jedoch festzustellen, dass Aspekte der Sicherheit bei diesen Studien nicht im Fokus standen bzw. unerwünschte Ereignisse nicht dezidiert statistisch ausgewertet wurden. Hervorzuheben sind andererseits Ergebnisse einer klinischen Studie, in der Melatonin als Arzneistoff in der Darreichungsform für Erwachsene an Kindern im Alter von 2 bis 17,5 Jahren im Vorfeld der Zulassung eines Arzneimittels für Kinder und Jugendliche erprobt wurde: In der 13 Wochen langen doppelblinden placebokontrollierten Studienphase traten Somnolenz, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe und Unruhe häufiger in der Verum-Gruppe bei 2 bis 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin auf als in der Placebo-Gruppe (EMA, 2018, Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017; s. Abschnitt 3.1.5.5). 

Auch wurde von Fällen einer Verschlechterung bzw. von einem Neuauftreten von Anfallsleiden in einigen Veröffentlichungen berichtet, jedoch ist die Datenlage hierzu inkonsistent (siehe Abschnitt 3.1.5.3.2). Im Hinblick auf die Behandlung von Schlafstörungen zeigten Studien, dass sich häufig eine individuelle Dosisanpassung als sinnvoll erwies und bereits niedrige Dosierungen (< 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin) den erwünschten schlaffördernden Effekt erzielten (Bruni et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Gringras et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021; van Geijlswijk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010b; Yuge et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). 

Insbesondere bei jungen Patientinnen und Patienten mit bestimmten neurologischen Entwicklungsstörungen wurde beobachtet, dass nach initial gutem Ansprechen auf Melatonin die Dosis deutlich reduziert werden musste, um sich erneut als wirksam zu erweisen (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). Als Grund hierfür wurde zumindest bei einem Teil der Patientinnen und Patienten eine vergleichsweise niedrige Metabolisierung von Melatonin aufgrund einer verringerten CYP1A2-Aktivität (bedingt durch bestimmte single nucleotide Polymorphismen (SNPs) im CYP1A2-Gen) vermutet, wodurch die Entwicklung auffällig erhöhter Melatonin-Spiegel am Tag (nach Zufuhr von exogenem Melatonin in sonst üblicher Dosierung) erklärt werden könnte. 

Es wurde angenommen, dass eine Kumulation von Melatonin wiederum zu einem Verlust des zirkadianen Rhythmus führen könnte, wodurch das Ansprechen auf die Einnahme von exogenem Melatonin beeinträchtigt sein könnte (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). Autoren mehrerer Studien wiesen zudem auf die Bedeutung der Bestimmung des individuellen DMLO (dim light melatonin onset, siehe Abschnitt 3.1.2.1.) vor Therapiebeginn für eine effektive Behandlung von pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit Melatonin hin (Bruni et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015).

Der Zeitpunkt der Melatonin-Einnahme zur Behandlung von Schlafproblemen sollte laut Autoren dann in Abhängigkeit von den individuellen DMLOs (und nicht von der gewünschten bzw. gewohnten Schlafenszeit) empfohlen werden. 

3.1.5.3.2 Studien bei Kindern mit Epilepsie

In einer Reihe von Studien wurde bei Kindern, die an Anfallsleiden/Epilepsie bzw. neurologischen Erkrankungen litten, die mit Anfallsleiden/Epilepsie verbunden waren, der Einfluss von Melatonin auf das Anfallsleiden untersucht (Brigo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016; Coppola et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004; Elkhayat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010; Fauteck et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Jain et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2015; Jan et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999; Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012; Sheldon, 1998; Smits et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Waldron et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005; Wasdell et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). Viele der Studien zeigten keine wesentlichen Effekte einer Einnahme von Melatonin auf Anfälle bzw. Anfallshäufigkeit. 

Hingegen wiesen manche Studien auf eine Besserung des Anfallsleidens hin, in anderen Fällen wurde jedoch ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung beobachtet, z. B. in der Studie von Sheldon (1998) oder von Smits et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001. Aufgrund der inkonsistenten Datenlage sollte Melatonin aus Sicht der Risikobewertung bei Personen mit Anfallsleiden/Epilepsie nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden. 

3.1.5.3.3 Studien zur hormonellen und pubertären Entwicklung 

Da nächtliche endogene Melatonin-Peak-Konzentrationen bei jungen Kindern im Alter zwischen vier und sieben Jahren am höchsten sind (Tordjman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2017), danach die Konzentrationen mit zunehmendem Alter sinken und diese Abnahme in der präpubertären Phase bis hin zur Pubertät besonders ausgeprägt ist (Waldhauser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1984), wird ein möglicher Einfluss von exogenem Melatonin auf die hormonelle bzw. pubertäre Entwicklung von Kindern und Jugendlichen diskutiert. Hierzu liegen bisher nur wenige Studien (insbesondere in Bezug auf Langzeitstudien mit ausreichenden Fallzahlen) vor, die Assoziationen zwischen Pubertätsbeginn bei Kindern und Jugendlichen und langfristiger, exogener Melatonin-Gabe untersucht haben. Die Aussagekraft dieser Studien ist aufgrund der sehr geringen Stichprobengrößen, einer unvollständigen Nachbeobachtungsperiode und unzureichender Messungen des Beginns der pubertären Reifung limitiert (Boafo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). 

In einer klinischen Studie zu Melatonin als Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung wurde die pubertäre Entwicklung zu Studienbeginn und nach 13, 28 und 106 Wochen mit Hilfe von Tanner-Stadien (weibliche Brust, männliche Genitalien und Intimbehaarung) ärztlich bewertet. 

Laut den Autoren zeigten sich bereits zu Studienbeginn aufgrund des geringfügig jüngeren Alters in der Placebo-Gruppe (im Mittel 8,4 Jahre) im Vergleich zur Verum-Gruppe (9 Jahre) mehr Kinder in einer etwas früheren Entwicklungsphase (preadolescent) in der Placebo-Gruppe als in der Melatonin-Gruppe. Nach dem kurzen doppelblinden, placebokontrollierten Interventionszeitraum von 13 Wochen (2 mgkurz fürMilligramm Melatonin vs. Placebo) zeigten sich zwischen den Gruppen keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Veränderung erhobener Parameter der pubertären Entwicklung im Vergleich zu Studienbeginn. In dem anschließend durchgeführten Follow-up (open label) erhielten die Teilnehmenden 2, 5 oder 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin bzw. Placebo für weitere 91 Wochen. 

Laut den Autoren zeigte sich die pubertäre Entwicklung zu Studienende innerhalb normaler altersüblicher Bereiche, die aufgrund des Studiendesigns jedoch nur mit Daten der allgemeinen niederländischen Bevölkerung verglichen wurden. Zudem wurde nur eine kleine Anzahl einwilligender Kinder im Alter von > 8 Jahren untersucht (n = 31), und nicht jeder Parameter wurde bei allen Kindern erfasst (Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021). Im Rahmen einer prospektiven Follow-up-Studie zur Therapie mit Melatonin (verzögerte Freisetzung, mittlere Dosis 10 ± 5 mgkurz fürMilligramm) bei 44 Kindern mit neurologischen Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) und behandlungsresistenten Störungen des zirkadianen Schlafrhythmus (treatment-resistant circadian rhythm sleep disorders, CRSD) wurden die Betreuungspersonen alle drei Monate über einen Zeitraum von bis zu 3,8 Jahren zur Melatonin-Therapie strukturiert telefonisch befragt. Die Kinder hatten zuvor an einer placebokontrollierten, doppelblinden Cross-over-Studie mit Melatonin mit verzögerter Freisetzung zur Behandlung von Störungen des zirkadianen Schlaf-Wach- Rhythmus teilgenommen. 

Eine vorzeitige Pubertät lag bei fünf Kindern mit schwerer NDD vor, wobei diese bereits vor der Melatonin-Behandlung begannen zu pubertieren. Bei den anderen Kindern begann die Pubertät mit einem Durchschnittsalter von 13 Jahren ± 1 Jahren. Es wurden zudem keine unerwünschten Ereignisse beschrieben (Carr et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2007). In einem Kollektiv an ursprünglich 69 Kindern (mittleres Alter: 12 Jahre, Spannweite 8,6– 15,7 Jahre) mit chronisch idiopathischen Einschlafproblemen, die im Rahmen einer offenen Studie über im Mittel 3,1 Jahre durchschnittlich 2,7 mgkurz fürMilligramm Melatonin (0,3–10 mgkurz fürMilligramm) pro Tag eingenommen hatten, wurde in einem Follow-up ebenfalls die pubertäre Entwicklung mittels Fragebogen, der von den Teilnehmenden selbst ausgefüllt wurde, untersucht und mit publizierten alters- und geschlechtsspezifischen Daten der niederländischen Bevölkerung vergleichen (van Geijlswijk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2011). 

Tanner-Stadien, die in dieser Studie mittels Fragebogen für einen Teil der Kinder (ca. 67 %) der ursprünglichen Teilnehmenden erfasst wurden, wiesen laut Autoren auf eine normale pubertäre Entwicklung der Kinder hin – verglichen mit der niederländischen Allgemeinbevölkerung derselben Altersgruppe. Zu der Auswertung ist jedoch kritisch anzumerken, dass gemäß Autoren nur 33 % der Kinder in der Phase des Follow-up das Alter von 13 erreichten, so dass unklar ist, bei welchem Anteil der Kinder eine Beurteilung bezüglich einer möglicherweise verzögerten pubertären Entwicklung hätte erfolgen können. In einem anschließenden Survey wurden die Probanden erneut im Jugendalter und im jungen Erwachsenenalter (im Mittel 20 Jahre) zu dem selbst wahrgenommenen Zeitpunkt ihrer pubertären Entwicklung befragt und die Daten ebenfalls mit publizierten epidemiologischen Daten norwegischer Jugendlicher und junger Erwachsener als Kontrolle verglichen. Die Antwortrate der Umfrage betrug 48 % (n = 33). 

Insgesamt nahmen die Probanden Melatonin (ohne genaue Angaben zur Dosierung) über einen Zeitraum von einem bis zu 11,9 Jahren (im Mittel 7,1 Jahre) ein. Fast ein Drittel der Probanden (31 %) gab an, den Zeitpunkt ihrer pubertären Entwicklung als verspätet wahrgenommen zu haben. Im Vergleich dazu berichteten etwa ein Sechstel (17 %) der epidemiologischen norwegischen Vergleichsgruppe gemäß ihrer persönlichen Einschätzung von einer verzögerten pubertären Entwicklung. Jedoch ist das Ergebnis dieser Studie mit Vorsicht zu interpretieren, da die Daten auf ausschließlich selbstberichteten Aussagen der teilnehmenden Personen basieren. Endokrine Parameter wurden in den genannten Studien nicht berichtet (Zwart et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). 

Die mögliche Beeinflussung von Hormonen und anderen Biomarkern durch exogen zugeführtes Melatonin bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher kaum untersucht. In einer Open-label-Studie mit Dosiseskalation erhielten 24 Kinder mit der Diagnose ASD im Alter von drei bis 10 Jahren über einen Zeitraum von 14 Wochen 1 bis 6 mgkurz fürMilligramm Melatonin, um das Dosis-Wirkungs-Verhältnis, die Verträglichkeit und die Sicherheit der Intervention zu untersuchen. In die Studie wurden nur Kinder aufgenommen, die präpubertär waren (ärztliche Einstufung anhand der Tanner-Stadien). 

Es zeigte sich kein Einfluss der Melatonin- Gabe auf die gemessenen Plasma-Spiegel von Östrogen, Testosteron, FSH, LH und Prolaktin (Malow et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012). 

3.1.5.3.4 Meldungen an Giftnotrufzentralen im Zusammenhang mit der Einnahme melatoninhaltiger Präparate durch Kinder 

Bei einer von der CDC (Centers of Disease Control and Prevention) im Morbidity and Mortality Weekly Report veröffentlichten Studie handelt es sich um eine Auswertung aller Melatonin-Einnahmen bei Kindern und jungen Erwachsenen (< 19 Jahre), die den Giftnotrufzentralen in den USA zwischen den Jahren 2012 und 2021 gemeldet wurden. In diesem Zeitraum gingen 260.435 Meldungen im Zusammenhang mit einer kindlichen Melatonin-Einnahme ein, das entsprach 2,25 % aller Meldungen für Kinder. 

Die meisten Fälle betrafen Personen im Alter von weniger als 5 Jahren (84 %), waren in 94 % der Fälle gemäß Angaben der Anrufenden unbeabsichtigt und erfolgten in 99 % der Fälle zu Hause. Die meisten gemeldeten kindlichen Melatonin-Einnahmen verliefen ohne Symptome (84,4 %), und die Kinder erholten sich zu Hause. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen betrafen das zentrale Nervensystem, den Magen-Darm-Trakt und das Herz-Kreislauf-System. Von den 260.435 Fällen wurden 27.795 Fälle in einer Gesundheitseinrichtung behandelt. Während 71,6 % dieser Fälle entlassen wurden, mussten 14,7 % stationär aufgenommen werden und 1 % (287 Fälle) auf der Intensivstation behandelt werden. 

Fünf Kinder benötigten eine mechanische Beatmung; zwei Kinder (Alter ≤ 2 Jahren) starben. Die Autoren wiesen auf folgende Einschränkungen ihrer Analyse hin: (1) Die Daten wurden auf Grundlage von Selbstberichten erhoben, die die tatsächliche Exposition möglicherweise unterschätzten, (2) die Giftnotrufzentralen waren nicht in der Lage, die Richtigkeit aller Fallberichte zu überprüfen, und (3) anhand der Giftnotrufdaten ließ sich nicht feststellen, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen den Todesfällen und möglichen adversen Effekten von Melatonin bestand (Lelak et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). 

Die Autoren wiesen zudem darauf hin, dass Melatonin-Präparate auch in Form von Gummidrops erhältlich seien. Dieses könnte das Risiko einer versehentlichen Einnahme durch Kinder aufgrund des hohen Verwechslungspotenzials mit Süßigkeiten bergen (Kuehn, 2022; Lelak et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022).

Dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung liegen keine ärztlichen Mittelungen zu Vergiftungen bei Kindern gemäß §16e Absatz 2 Chemikaliengesetz in Bezug auf melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vor. Im Rahmen der Pilotstudie Pimont12 wurden jedoch in einem Teilprojekt Anfragen zu NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bei den deutschen Giftinformationszentren gesammelt. In 45 Monaten (retrospektive Datensammlung von Januar 2015 bis November 2017 und prospektive Datensammlung von Mai 2018 bis Februar 2019) wurden insgesamt vier Fälle im Zusammenhang mit melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bei Kindern registriert. In allen Fällen handelte es sich um eine akzidentelle orale Aufnahme. Betroffen waren drei Kleinkinder und ein Schulkind. Für zwei Fälle wurden auch klinische Daten übermittelt: Zwei Kleinkinder waren zum Zeitpunkt des Anrufs beim Giftinformationszentrum nach einer unklaren Menge von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel asymptomatisch. Von einem der deutschen Giftinformationszentren hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung zudem kürzlich einen Hinweis zu NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel erhalten, die von Kindern leicht mit Süßigkeiten verwechselt werden könnten. 

Das Giftinformationszentrum berichtete dabei auch über insgesamt 10 Fälle im Zusammenhang mit melatoninhaltigen Gummidrops. In mindestens 8 Fällen waren Kinder betroffen. Informationen zum Schweregrad wurden dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht übermittelt. Alle Fälle ereigneten sich in den Jahren 2022 und 2023. 

3.1.5.3.5 Fallberichte Kinder 

Es liegt ein Fallbericht eines dreijährigen Kindes mit Autismus und Schlafstörung vor, dessen Körpertemperatur eine Stunde nach der einmaligen Einnahme von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin auf 34 °Ckurz fürGrad Celsius sank. Die Körpertemperatur blieb zwei Tage nach Einnahme weiterhin zu niedrig (35,8 °Ckurz fürGrad Celsius bis 35,9 °Ckurz fürGrad Celsius); danach normalisierte sich die Körpertemperatur des Kindes wieder. Die Eltern berichteten, dass die Schlafprobleme in den zwei Tagen nach Einnahme abgenommen hätten (Erden, 2019). Bishop-Freeman et al.kurz füret alii (lat. "und andere") berichteten von sieben ungeklärten pädiatrischen Todesfällen (Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 2 Monaten bis zu 3 Jahren) im Zusammenhang mit einer Melatonin-Supplementierung durch die Eltern, die seit dem Jahr 2015 vom North Carolina Medical Examiner System untersucht worden waren (Bishop-Freeman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022). 

Bei einem Teil der Kinder gab es Hinweise dafür, dass Melatonin als Tablette, über die Muttermilch oder über Formula-Nahrung zugeführt worden war; bei anderen Kindern blieb die Quelle des aufgenommenen Melatonins unbekannt. Die Untersuchung der Todesursache erfolgte bei den sieben Säuglingen und Kleinkindern, da Ursache, Art und Weise des Todes als unbestimmt (undetermined) eingestuft worden waren. 

Der Nachweis von Melatonin in post mortem Vollblut erbrachte in der toxikologischen Analyse eindeutig supraphysiologische Konzentrationen von 3 ng bis 1.400 ng Melatonin/mlkurz fürMilliliter, was dafür sprach, dass die betroffenen Kinder exogenes Melatonin aufgenommen hatten. Hierzu wurde angemerkt, dass die endogene Melatonin-Produktion bei Säuglingen mit Reifung der Zirbeldrüse im Alter von etwa 3 Monaten beginnt, wobei eine maximale Plasmakonzentration während der Dunkelheit von etwa 0,2 ng/mlkurz fürMilliliter erreicht wird. 

Wenngleich aus den Fallbeschreibungen schwer zu beurteilen ist, inwiefern die wesentlich erhöhten Blutspiegel an Melatonin zu dem Tod der Kinder beigetragen haben könnten – ein Teil der Kinder schlief in einer unsicheren, beengten Schlafumgebung oder wies vor dem Tod Anzeichen einer Infektion auf –, sind die dargestellten Befunde auffällig und geben Anlass zur aufmerksamen Weiterverfolgung, insbesondere im Hinblick auf die Analyse von Melatonin-Spiegeln in Fällen zunächst ungeklärter Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern. Die Autoren selbst diskutierten, dass das Wissen zu Mechanismen, über die exogenes Melatonin systemisch wirken könnte, insbesondere in Bezug auf Kinder in der Frühphase ihrer Entwicklung, unzureichend sei und regten an, dass forensisch-toxikologische Laboratorien erwägen sollten, Untersuchungen zu Melatonin in Konzentrationen, die auf exogene Zufuhr hinweisen, in ihre Testprogramme für postmortale Säuglings- und Kleinkinderfälle aufzunehmen (Bishop-Freeman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022).

Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung stellt fest, dass erhebliche Unterschiede in der Metabolisierungskapazität von Melatonin zwischen Kindern in der Frühphase ihrer Entwicklung und älteren Kindern sowie Erwachsenen bestehen. Kinder ab drei Jahren haben eine Melatonin-Halbwertszeit, die etwa der eines Erwachsenen entspricht (40–50 Minuten). Frühgeborene zeigten eine wesentlich längere Melatonin-Halbwertszeit (von 17–21 Stunden) als ältere Kinder und Erwachsene (Kennaway, 2015; Merchant et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). 

Untersuchungen zur Expression des Melatonin metabolisierenden CYP1A2-Enzyms in der menschlichen Leber zeigten eine erheblich geringere Proteinexpression und enzymassoziierte Aktivität bei Säuglingen im Alter von 3–12 Monaten im Vergleich zu Erwachsenen (etwa 20–25 % der Werte von Erwachsenen). Bei Kleinkindern betrugen die Werte etwa 50 % der Werte von Erwachsenen (Kennaway, 2015; Sonnier und Cresteil, 1998). Aufgrund einer zu erwartenden vergleichsweise sehr eingeschränkten Metabolisierung von Melatonin lässt sich ein höheres Risiko für Säuglinge und Kleinkinder für eine Kumulation von exogen zugeführtem Melatonin ableiten, was zu anhaltend unphysiologisch hohen Melatoninspiegeln führen kann – auch bei Dosierungen, die für ältere Kinder und Erwachsene als verhältnismäßig niedrig anzusehen sind. Im Februar 2024 wurde in den Medien von einem Gerichtsprozess in den USA berichtet13, im Zuge dessen eine Kindergarten-Leitung verurteilt wurde, da diese 17 Kindern zwischen 1 und 4 Jahren melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in Form von Gummidrops über einen mehrwöchigen Zeitraum vor dem in der Betreuungseinrichtung geplanten Mittagsschlaf ohne vorheriges Einverständnis der Eltern verabreicht hatte. Eltern betroffener Kinder berichteten retrospektiv bei ihren Kindern von nächtlichen Schlafproblemen, Unruhe, Gereiztheit, Kopfschmerzen und in einem Fall Hautauschlag. Von ähnlichen Fällen wurde bereits im Jahr 2023 aus Kanada und im Jahr 2018 in den USA berichtet14. Auch diese Fälle geben Anlass zur Vorsicht. 

3.1.5.4 Mögliche Interaktionen von Melatonin mit Arzneistoffen 

Im Rahmen der Bewertung von Melatonin als Arzneistoff wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen mit verschiedenen anderen Arzneistoffen in Berichten der EMA (Assessment Reports) zur Arzneimittelzulassung beschrieben (EMA, 2007, 2021a). Es wird angegeben, dass Melatonin durch Cytochrom P450-Enzyme, vorrangig CYP1A- Enzyme, metabolisiert wird und daher pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneistoffen möglich sind, die ihrerseits Wirkungen auf P450-Enzyme ausüben und/oder von Ihnen metabolisiert werden.

Laut EMA ist daher bei Patientinnen und Patienten Vorsicht geboten, die das Antidepressivum Fluvoxamin, die photosensibilisierenden Stoffe 5- oder 8-Methoxypsoralen, das H2-Antihistaminikum Cimetidin, Chinolon-Antibiotika oder Östrogene (als Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie) erhalten, da diese Arzneistoffe über Hemmung des Melatonin- Metabolismus bzw. von CYP-Enzymen (wie CYP1A1, CYP1A2; CYP2D und CYP2C19) (in unerwünschter Weise) Melatonin-Plasmaspiegel erhöhen können (EMA, 2021a). 

Beispielsweise führte eine parallele Einnahme von Melatonin (5 mgkurz fürMilligramm) und Fluvoxamin (50 mgkurz fürMilligramm/Tag) bei männlichen Probanden zu 12-fach erhöhten maximalen Melatonin- Serumspiegeln und einer 17-fach größeren Fläche unter der Kurve (AUC) (Härtter et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000). Für Cimetidin liegt die ergänzende Information vor, dass der Melatonin-Spiegel erhöht wurde, jedoch keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet wurden (EMA, 2007).

Informationen, inwieweit aus den genannten potenziellen pharmakokinetischen Wechselwirkungen bzw. Melatonin-Spiegelerhöhungen im Individualfall unerwünschte Wirkungen oder Wirkverstärkungen des Hormons resultieren, liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung gegenwärtig nicht vor. Die verfügbaren Informationen geben jedoch Anlass zur Vorsicht bei Kombination von Melatonin mit den o. g. Arzneistoffen. Pharmakodynamische Wechselwirkungen (im Sinne eines verstärkten sedierenden Effekts) wurden laut EMA bei paralleler Einnahme von Melatonin (als Arzneimittel) mit den Arzneistoffen Thioridazin (Neuroleptikum), Imipramin (Antidepressivum) oder Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika beobachtet (EMA, 2007, 2021a).

So wird in der Summary of Product Characterisation (SPC) angegeben, dass sich die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem oder Zopiclon bei paralleler Einnahme mit Melatonin (als Arzneimittel) verstärken könnte (EMA, 2021a). Die kombinierte Gabe von 2 mgkurz fürMilligramm arzneilichem Melatonin mit Zolpidem (10 mgkurz fürMilligramm) hatte im Vergleich zur alleinigen Zolpidem-Gabe eine verstärkte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge (EMA, 2021a; Otmani et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). In einer Studie zur Jetlag-Symptomatik wurde berichtet, dass Probanden, die parallel 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin und 10 mgkurz fürMilligramm Zolpidem erhielten, häufiger über Übelkeit, Verwirrtheit und morgendliche Müdigkeit klagten im Vergleich zu Melatonin allein oder Placebo (Suhner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001). 

Laut SPC führte eine parallele Anwendung von Melatonin (als Arzneimittel) mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin zu übermäßiger Ruhigstellung und vermehrten Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben im Vergleich zu einer alleinigen Imipramin-Gabe, während die Ko-Administration mit dem Neuroleptikum Thioridazin zu vermehrter Benommenheit im Vergleich zur alleinigen Thioridazin-Anwendung führte (EMA, 2021a). Diese Daten geben Anlass zur Vorsicht gegenüber der kombinierten Gabe von Melatonin mit den genannten anderen Arzneistoffen. 

Bei Patientinnen und Patienten mit Bluthochdruck, die mit dem Calciumkanal-Blocker Nifedipin (30 mgkurz fürMilligramm oder 60 mgkurz fürMilligramm pro Tag am Morgen) behandelt wurden, führte eine parallele Einnahme von 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Abend über vier Wochen zu einem signifikanten Anstieg des über 24 Stunden gemessenen mittleren systolischen (6,5 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) und diastolischen Blutdrucks (4,9 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) und der Herzfrequenz (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000). 

Morgendliche Benommenheit und Schwäche/Kraftlosigkeit wurden signifikant häufiger unter paralleler Einnahme von Melatonin berichtet, ein Patient brach die Studie aufgrund ausgeprägter Kraftlosigkeit vorzeitig ab. Auch bei Patientinnen und Patienten mit koronarer Herzerkrankung (mit und ohne Bluthochdruck) und ohne deutlichen nächtlichen Blutdruckabfall („Non-dippers“), die unter anderem mit blutdrucksenkenden Medikamenten (wie ß-Blockern, Calciumkanal-Blockern) und Gerinnungshemmern behandelt wurden, führte die kombinierte Gabe mit 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin am Abend über 12 Wochen zu einem signifikanten Anstieg der über 24 Stunden gemessenen mittleren Herzfrequenz, des mittleren systolischen (4,9 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) und diastolischen Blutdrucks (2,8 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) am Tag sowie der Tag/Nacht-Ratio des systolischen Blutdrucks (Rechciński et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010). Jedoch wurde eine Senkung des nächtlichen systolischen Blutdrucks beobachtet, der bei drei Patienten besonders ausgeprägt war (> 20 %). 

In einer weiteren Studie bei Bluthochdruck-Patientinnen und Patienten, die auch unter einer Behandlung mit (nicht näher spezifizierten) Antihypertensiva einen nächtlichen Bluthochdruck aufwiesen, wurde nach Einnahme von 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin (in einer controlled- release Formulierung) über vier Wochen ein signifikanter Abfall des systolischen (6 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) und diastolischen (3 mmkurz fürMillimeter Hgkurz fürQuecksilber) nächtlichen Blutdrucks beobachtet, ohne Einfluss auf den Blutdruck am Tag (Grossman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006). Bei unbehandelten männlichen Hypertonikern führten abendliche Melatonin-Gaben (2,5 mgkurz fürMilligramm controlled-release Formulierung über drei Wochen) ebenfalls zu einer Senkung des nächtlichen Blutdrucks (Scheer et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004). Auch bei Frauen mit normalem Blutdruck und Frauen mit einer Hypertonie, die durch Behandlung mit Diuretika und/oder Angiotensin-converting enzyme (ACE) Inhibitoren kontrolliert wurde, wurde nach dreiwöchiger Gabe von 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag eine Senkung des nächtlichen Blutdrucks beobachtet (Cagnacci et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005).

Inwieweit die teilweise unterschiedlichen Melatonin-Wirkungen von den mitverabreichten blutdrucksenkenden Arzneistoffen, der Darreichungsform des Melatonins (immediate vs. controlled-release) oder der Dosierung abhängig sind, ist gegenwärtig nicht beurteilbar. Eine nächtliche Senkung von erhöhtem Blutdruck ist gesundheitlich nicht zwangsläufig negativ zu bewerten, ist aber unter Umständen bei der Behandlung des Bluthochdrucks zu berücksichtigen. 

Melatonin allein zeigte akut nach einmaliger Zufuhr von 3 mgkurz fürMilligramm eine hemmende Wirkung auf die Blutgerinnung bei jungen Männern, die ansonsten keine Arzneimittel einnahmen (Wirtz et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2008). Die Autoren einer Metaanalyse rieten auf Basis von unveröffentlichten Fallberichten des WHO Uppsala Monitoring Centre (UMC) zur Vorsicht hinsichtlich möglicher Interaktionen von Melatonin mit Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und anderen oralen Antikoagulantien (Herxheimer und Petrie, 2002). 

Insgesamt geben die Daten Anlass zur Vorsicht bei der Anwendung von Melatonin in der Kombination mit Antihypertensiva und Gerinnungshemmern. 3.1.6 Bewertungen von Melatonin durch wissenschaftliche Gremien oder Behörden 3.1.6.1 Bewertung von Melatonin in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch andere Behörden Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration (FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA) stuft Melatonin als „dietary supplement“ ein (NIH, 2021). Melatonin ist in den USA in verschiedenen Dosierungen in freiverkäuflichen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auf dem Markt erhältlich. In einer Monographie zu Melatonin aus einem Bericht zu „Dietary Supplements: A Framework for Evaluating Safety” von 2005, die vom Institute of Medicine and National Research Council of the National Academies im Auftrag der FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA verfasst wurde, kam das Komitee zu dem Schluss, dass, basierend auf der zum damaligen Zeitpunkt verfügbaren Literatur, durch eine tägliche orale Aufnahmemenge von bis zu 10 mgkurz fürMilligramm Melatonin über einen kurzen Zeitraum keine gesundheitlichen Bedenken für gesunde Erwachsene, die keine Medikamente oder andere NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen, zu befürchten seien (Institute of und National Research Council Committee on the Framework for Evaluating the Safety of Dietary, 2005). 

Laut Autoren ist aufgrund fehlender bzw. unzureichender Daten bei einer längerfristigen Einnahme über mehrere Wochen bzw. bei der Einnahme höherer Dosierungen Vorsicht geboten. Empfehlungen zur besonderen Vorsicht betreffen Personen mit einer akuten Depression, Herzkreislauferkrankungen, Krampfanfällen, Erkrankungen des Immunsystems, chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen, einer Prädisposition für Kopfschmerzen, insbesondere Migräne, und solche Personen, die gleichzeitig krampflösende, sedierende, hypnotisch oder psychotrop wirksame Substanzen einnehmen, stillende Frauen und Personen, die Tätigkeiten ausführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit erfordern. Aufgrund eines möglichen Einflusses von exogenem Melatonin auf bestimmte endogene Hormonspiegel wurden vom Komitee Bedenken bezüglich der Einnahme von Melatonin von Frauen mit Kinderwunsch, Schwangeren und Kindern geäußert. 

Insgesamt wiesen die Autoren darauf hin, dass die Datenlage zur Bewertung von Melatonin auf klinischen Studien mit sehr unterschiedlichen und in der Regel kurzen Anwendungszeiträumen, niedriger Teilnehmeranzahl und oftmals fehlender systematischer Erfassung bzw. Berichterstattung der Sicherheit und Verträglichkeit basierte. Das US-amerikanische Gesundheitsministerium hat auf seiner Homepage bezüglich der Einnahme von Melatonin darauf hingewiesen, dass sich die American Academy of Sleep Medicine gegen eine Verwendung von Melatonin bei Personen mit Demenz ausgesprochen hat (NIH, 2021). 

Es wird beschrieben, dass Melatonin tagsüber – insbesondere bei älteren Personen – zu Benommenheit führen kann, da das Hormon bei ihnen länger aktiv bleiben kann als bei jungen Personen. Zudem sollten Personen, die Medikamente, insbesondere Blutverdünner, einnehmen und Personen mit Epilepsie mit einem Arzt Rücksprache halten, bevor melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel eingenommen werden. Weiter wird angegeben, dass eine kurzzeitige Einnahme von Melatonin bei Kindern sicher scheint, es jedoch insgesamt wenige Studien mit Kindern gibt und Studien zur Langzeiteinnahme fehlen und Melatonin möglicherweise die hormonelle Entwicklung, einschließlich Pubertät, den menstruellen Zyklus sowie die Produktion weiblicher Geschlechtshormone beeinflussen könnte (NIH, 2021). In Kanada ist Melatonin seit 2005 als Inhaltsstoff in freiverkäuflichen „Natural Health Products“ zugelassen. Von der kanadischen Gesundheitsbehörde „Health Canada“ liegt eine Monographie vor für die Verwendung von Melatonin als Inhaltsstoff in Natural Health Products: a) zur Erhöhung der Schlafdauer (Schlafqualität) bei Personen mit Schlafbeschränkungen oder veränderten Schlafzeiten (z. B. Schichtarbeit); b) um den Schlaf- Wach-Rhythmus wiederherzustellen; c) zur Verminderung der Einschlafzeit bei Patienten mit bestimmter Schlafstörung und d) um Jetlag vorzubeugen oder zu reduzieren (Health Canada, 2018). Für die Verwendung bezüglich Jetlag wird eine Dosierung von 0,5–10 mgkurz fürMilligramm, für alle weiteren Verwendungszecke 0,1–10 mgkurz fürMilligramm pro Tag für Erwachsene empfohlen. 

Melatoninhaltige Produkte sollten nicht mehr als vier Wochen ohne ärztliche Rücksprache eingenommen werden. Als Kontraindikation werden Schwangerschaft und Stillzeit genannt. Außerdem sollen für fünf Stunden nach der Einnahme keine Maschinen gefahren oder bedient werden. Folgende Warnhinweise werden aufgeführt: 1) die Einnahme von Melatonin mit Alkohol oder anderen Produkten, die sedierende Eigenschaften aufweisen, wird nicht empfohlen; 2) Personen, die an kardiovaskulären Erkrankungen, Lebererkrankungen, chronischer Nierenschädigung, Asthma, Depression, Migräne, Epilepsie, T2DM, niedrigem Blutzucker, Hormonstörungen oder Störungen des Immunsystems leiden, wird empfohlen, vor Anwendung des Produkts einen Arzt zu konsultieren; 3) dies gilt ebenfalls bei Einnahme verschiedener Medikamente, wie Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, Steroide, Blutdruckmedikamente, Arzneimittel zur Immunsuppression und sedierende, schlaffördernde oder psychotrope Arzneistoffe; 4) Personen, die für mehr als vier Wochen an Schlaflosigkeit leiden (chronische Insomnie) sollen Rücksprache mit einem Arzt halten. Melatoninhaltige Produkte sind nicht für Kinder unter 12 Jahren zugelassen (Health Canada, 2015).

Aufgrund mehrerer internationaler, teils widersprüchlicher Berichte über schwerwiegende unerwünschte neurologische Ereignisse – wie Angstzustände, Panikreaktionen, visuelle Halluzinationen und epileptische Anfälle – bei Kindern und Jugendlichen nach Einnahme von melatoninhaltigen Produkten, empfahl die kanadische Gesundheitsbehörde, vor der Gabe melatoninhaltiger Produkte bei Kindern Rücksprache mit einem Arzt zu halten. Aus Belgien liegt eine Stellungnahme der Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (AFMPS) vor, wonach Produkte ab 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Dosis und pro Tag aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung als Funktionsarzneimittel angesehen werden können. Die Kommission sprach sich gegen die Verwendung melatoninhaltiger Produkte bei Kindern unter 12 Jahren aus, Produkte müssen einen entsprechenden Warnhinweis auf der Verpackung enthalten (AFMPS, 2020).

Auch in den Niederlanden wurden Produkte mit einer Tagesdosis von mindestens 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin als Arzneimittel bewertet: Laut der Niederländischen Behörde für Gesundheitswesen und Jugend (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) können ab dieser Menge physiologische Funktionen des menschlichen Körpers pharmakologisch beeinflusst werden (IGJ). Vom wissenschaftlichen Komitee der spanischen Behörde für Verbraucherschutz, Lebensmittelsicherheit und Ernährung (Spanish Agency for Consumer Affairs, Food Safety and Nutrition, AECOSAN) liegt eine Bewertung von Melatonin als Inhaltsstoff von NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vor (AECOSAN, 2014).

Die spanische Behörde hatte auf der Grundlage der zwei von der EU- Kommission zugelassenen gesundheitsbezogenen Werbeaussagen (siehe Punkt 3.1.4) für Melatonin eine Höchstmenge von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag vorgeschlagen. Das Gremium erachtete es als wichtig, klar zwischen Arzneimitteln und NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel zu unterscheiden und war der Ansicht, dass eine Melatonin-Zufuhr von mehr als 1 mgkurz fürMilligramm/Tag als Arzneimittel eingestuft werden sollte. 

Hierbei wurde auch eine Ableitung von Lachenmeier et al.kurz füret alii (lat. "und andere") berücksichtigt, bei der eine Benchmark-Dosis (BMDkurz fürBenchmark Dose (Benchmark-Dosis)) für Melatonin für eine pharmakologische Wirkung von 0,4 mgkurz fürMilligramm/Tag modelliert wurde, um eine mögliche „Schwellendosis“ der pharmakologischen Wirkung im regulatorischen Sinne vorzuschlagen, auf deren Grundlage ggf. eine regulatorische Abgrenzung zwischen melatoninhaltigen Arzneimitteln und melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel erfolgen könnte. Aus Sicht der Risikobewertung ist jedoch anzumerken, dass diese BMDkurz fürBenchmark Dose (Benchmark-Dosis)-Modellierung allein auf WirksamkeitDialog schließenWirksamkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag von Melatonin im Sinne von „sleep effiency“ ausgerichtet war und dass die Betrachtung von sicherheitsrelevanten Aspekten wie „adverse events“ unter Melatonin nicht Gegenstand der dargestellten Modellierung war (Lachenmeier et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012). 

Insgesamt zog AECOSAN die Schlussfolgerung, dass keine Beweise vorlägen, um die Einnahme von Melatonin mit dem Auftreten unerwünschter Wirkungen in Verbindung zu bringen und dass Melatonin als ein sicheres NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel für die Linderung von Jetlag und zur Reduktion der Einschlafzeit angesehen werden könne, vorausgesetzt, die Zufuhr erfolge innerhalb angemessener Einnahmemengen („reasonable intake limits“). 

Das wissenschaftliche Komitee hielt die von der spanischen Behörde AECOSAN für NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vorgeschlagene Höchstmenge von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag aus Sicht der Produktsicherheit für akzeptabel (AECOSAN, 2014). Im Jahre 2020 hat die Norwegian Food Safety Authority (NFSA) den Zusatz von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel für Erwachsene (über 18 Jahre) zugelassen. Vor diesem Hintergrund hat das NFSA das Norwegian Scientific Committee for Food and Environment (VKM) gebeten, eine gesundheitliche Risikobewertung zu Melatonin in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durchzuführen. Dabei wurde das VKM beauftragt, zunächst zu prüfen, ob die tägliche zusätzliche Aufnahme bestimmter Melatonin-Mengen über Lebensmittel bzw. NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel für jeweils definierte Altersgruppen (0,2 mgkurz fürMilligramm/Tag für 3–6-Jährige; 0,3 mgkurz fürMilligramm/Tag für 7–10-Jährige, 0,5 mgkurz fürMilligramm/Tag für 11– 18-Jährige sowie 1 mgkurz fürMilligramm/Tag für Erwachsene) ein gesundheitliches Risiko darstellen könnte. 

Zudem wurde das VKM gebeten, möglichst maximal tolerierbare tägliche Aufnahmemengen an Melatonin für verschiedene Altersgruppen zu definieren. Insbesondere sollte die höchste Melatonin-Dosis für Kinder und Jugendliche ≤ 1 mgkurz fürMilligramm/Tag identifiziert werden, die noch als sicher erachtet werden könnte. Dabei sollte auch eruiert werden, über welchen Zeitraum eine Einnahme erfolgen könnte (VKM, 2021). Die verfügbaren Bewertungsberichte anderer Behörden bzw. Gremien der Therapeutic Goods Administration (TGA, 2009), des Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS) zu Melatonin in kosmetischen Produkten (SCCS, 2010), der EMA (EMA, 2018) sowie des Medicines Evaluation Board der Niederlande wurden vom VKM als relevante Informationsquellen identifiziert und für die Risikobewertung herangezogen. 

Zudem wurde von VKM über eine Literaturrecherche eine Suche nach möglichen, aktuelleren randomisierten Kontrollstudien an Kindern und Jugendlichen, die noch nicht in den vorliegenden Berichten erfasst worden wären, durchgeführt. In seiner Bewertung, die im Jahr 2021 veröffentlicht wurde, wies das VKM auf das Auftreten von adversen Effekten in Tierversuchen, wie z. B. auf eine Veränderung am Schilddrüsenhormonsystem in Ratten und Hunden, hin. 

Dabei sah es jedoch erhebliche Unsicherheiten in Bezug auf die Melatonin-Dosis, die auf Basis der Tierversuche als Ausgangspunkt (Point of Departure, PoD) für die Ableitung einer maximal tolerierbaren Aufnahmemenge an Melatonin dienen könnte. Zudem sei unklar, welche Bewertungsfaktoren ausreichend seien, um Unsicherheiten in der Extrapolation von Daten aus Tierversuchen auf den Menschen adäquat abzubilden bzw. zu quantifizieren. 

Aufgrund dieser Überlegungen schlussfolgerte das VKM, dass eine abschließende Bewertung, ob eine kontinuierliche tägliche Aufnahme von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag über drei Monate für Erwachsene gesundheitlich unbedenklich sei, nicht möglich sei. Zudem stellte das VKM fest, dass die verfügbare Datenlage die Spezifizierung eines Ausgangspunkts für die Ableitung einer maximal tolerierbaren Dosis für Kinder und Jugendliche nicht erlaubte, so dass auch in diesen Fällen eine abschließende Risikobewertung bzw. Risikocharakterisierung nicht möglich sei: „Overall, as a PoD was not identified for children and adolescents and VKM cannot conclude on the safety of 1 mgkurz fürMilligramm/day of melatonin for three months, it is not possible to characterise the risk“ (VKM, 2021). 3.1.6.2 Berichte zu unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Einnahme von Melatonin als Lebensmittel auf Basis internationaler Vigilanz-Datenbanken In Frankreich sind seit 2011 melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel mit einer Dosis unter 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin erhältlich (Skrzelowski et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2021). 

Die französische Behörde für Lebensmittelsicherheit, Umweltschutz und Arbeitsschutz (Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail, ANSES) hat 2018 eine Risikobewertung zur Aufnahme melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel veröffentlicht, nachdem 90 Meldungen zu unerwünschten Ereignissen, die möglicherweise mit der Einnahme solcher Produkte in Verbindung standen, über das nationale Nutrivigilanz-Programm gemeldet wurden (ANSES, 2018). 

19 Fälle mit detaillierteren Informationen wurden retrospektiv analysiert und gemeinsam mit als wahrscheinlich erachteten Einnahmemengen für eine Risikobewertung herangezogen. Zu den häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignissen gehörten unspezifische Symptome (Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Benommenheit), sowie neurologische (Zittern, Migräne), psychische (Albträume, Gereiztheit) und gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). 

In vier Fällen wurde auch von kardiovaskulären Symptomen (Palpitation, Tachykardie, Bradykardie) berichtet. Die eingenommenen Dosen lagen zwischen 0,5 mgkurz fürMilligramm und 57 mgkurz fürMilligramm Melatonin. In den meisten Fällen waren in den eingenommenen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel neben Melatonin noch weitere Inhaltsstoffe enthalten und/oder es wurden parallel weitere NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel oder Arzneimittel eingenommen. Zusätzlich zur Bewertung der gemeldeten Fälle führte die Behörde (ANSES) eine Literaturrecherche zu unerwünschten Ereignissen nach exogen zugeführtem Melatonin durch. Basierend darauf definierte die Behörde in ihrem Bericht diverse Risikogruppen sowie Risikosituationen bezüglich der Einnahme melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. 

In der Stellungnahme wurde hervorgehoben, dass eine Bewertung von Melatonin hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Wirkungen bzw. die Ableitung eines Schwellenwertes für das Auftreten unerwünschter Wirkungen auf Basis publizierter Studien insgesamt schwierig sei, da die meisten Daten aus Wirksamkeitsstudien stammen, in denen Sicherheitsparameter nicht signifikant mit Placebo verglichen wurden oder das Studiendesign keine Placebogruppe vorsah. 

Nicht empfohlen wurde eine Einnahme für Schwangere, Stillende, Kinder und Jugendliche, für Personen, die an chronisch-entzündlichen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen leiden, sowie für Personen, die Tätigkeiten ausführen, bei denen eine kontinuierliche Aufmerksamkeit erforderlich ist und Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnte. Eine Einnahme sollte bei Personen mit Epilepsie oder Asthma, bei Persönlichkeits-, Gemüts- oder Verhaltensstörungen sowie bei jeglicher Medikamenteneinnahme nur nach ärztlicher Rücksprache erfolgen. 

Aufgrund fehlender Langzeitdaten zur Einnahme von Melatonin empfahl die Behörde, melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel nur gelegentlich einzunehmen und eine Dosis von 2 mgkurz fürMilligramm/Tag nicht zu überschreiten (ANSES, 2018). Auch in anderen internationalen Vigilanz-Datenbanken wurden Fälle unerwünschter Ereignisse nach Einnahme melatoninhaltiger Produkte gemeldet. In der Datenbank der FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA (CFSAN Adverse Event Reporting System, CAERS), in der Meldungen zu unerwünschten Ereignissen speziell in Zusammenhang mit Nahrungsmitteln, NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel und Kosmetika gesammelt werden, wurden zwischen Januar 2004 und Juni 2022 insgesamt 226 Fälle (Januar 2021 – Juni 2022: 49 Fälle) gemeldet (CAERS, 2022). 

Auch im FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA Adverse Events Reporting System wurden unter dem Suchbegriff Melatonin im Zeitraum von 1995 bis September 2022 insgesamt 2.895 Fälle (davon 2.586 serious cases [including 466 deaths]) gelistet, wobei melatoninhaltige Produkte hier auch Arzneimittel umfassten (FAERS, 2022). 

Darunter waren häufig allgemeine und psychische Beschwerden und Symptome des Nervensystems (wie Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Bewusstlosigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Krampfanfälle), Symptome des Gastrointestinaltrakts (wie Reflux, Erbrechen, Übelkeit), der Atemwege (wie Dyspnoe) oder des Herz-Kreislauf-Systems (wie Tachykardie); außerdem wurden viele Fälle in Zusammenhang mit Selbstverletzungs- und Suizidversuchen gemeldet. In der Vigilanz-Datenbank „VigiBase“ der World Health Organization (WHO) wurden für die Zeit 1996 bis 2022 unter dem Suchkriterium Melatonin als aktive Substanz 3.764 Fälle unerwünschter Ereignisse gelistet, davon allein 855 Fälle in den Jahren 2021 und 2022. 

Dabei wurden als häufige unerwünschte Wirkungen bzw. Konditionen Schläfrigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Fatigue, Insomnie, Albträume, Aggressionen, bewusstes selbstverletzendes Verhalten oder Überdosierung, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, aber auch schwerere kardiovaskuläre bzw. respiratorische Symptome wie Palpitation, Tachykardie oder Dyspnoe aufgeführt (WHO, 2022). In der kanadischen Vigilanz-Datenbank wurden seit 2005 244 unerwünschte Ereignisse nach der Einnahme melatoninhaltiger Produkte gemeldet, 192 davon als schwerwiegend (Stand September 2022) (CVAR, 2022). 

Zudem wurden dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung in den letzten Jahren eine Reihe von Verdachtsfällen zu unerwünschten Wirkungen in Deutschland übermittelt, die im Zusammenhang mit der Verwendung bestimmter melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch Erwachsene standen. Die über die betroffenen Einzelprodukte aufgenommene Melatonin-Menge lag, soweit bekannt, vermutlich zwischen 0,25 und 2 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag. Berichtet wurde in mehreren Fällen von (starker oder anhaltender) Übelkeit, Schwindel (auch tagsüber) oder (schweren) Kopfschmerzen. Bei einer Frau ohne dokumentierte Vorerkrankungen traten zudem Konzentrationsmangel, Vergesslichkeit und intensive schlechte Träume auf. 

Bei drei älteren Personen über 70 Jahren zeigte sich jeweils nach einmaliger Einnahme eines melatoninhaltigen Präparats in zwei Fällen u. a. Atemnot, in einem anderen Fall eine nächtliche Hypoglykämie (bei dokumentiertem, mit Metformin behandeltem Diabetes mellitus). Eine Frau entwickelte nach der Einnahme eines melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel über 9 Monate ein Restless-Leg-Syndrom. Insgesamt ist bei diesen berichteten Fällen und solchen aus Vigilanz-Datenbanken zu berücksichtigen, dass häufig Kombinationspräparate bzw. melatoninhaltige Produkte gemeinsam mit weiteren Arzneimitteln oder NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel eingenommen wurden und dass bei vielen Personen diverse Grunderkrankungen vorlagen, was insgesamt die Beurteilung einer Kausalität zwischen den berichteten Symptomen und allein der Melatonin-Aufnahme erschwert. Auch werden die gemeldeten Fälle von den Behörden nicht immer auf eine mögliche Kausalität mit den eingenommenen Produkten hin bewertet. 

3.1.6.3 Bewertung einer Melatonin-Einnahme bei Kindern und Jugendlichen durch medizinische Fachgesellschaften 

Vor dem Hintergrund stark steigender Melatonin-Einnahmen sowie der Meldungen bei Giftnotrufzentralen nach Melatonin-Einnahmen von Kindern in den USA in den letzten Jahren (siehe 3.1.3.1 und 3.1.5.3.4) hat das Public Safety Committee und Public Awareness Advisory Committee der American Academy of Sleep Medicine (AASM) im Februar 2023 eine gesundheitliche Stellungnahme in Bezug auf Melatonin-Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (Health advisory: melatonin use in children and adolescents) veröffentlicht15 (Rishi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2023). 

Darin weist die Fachgesellschaft darauf hin, dass Melatonin in den USA als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel eingestuft werde und somit nicht einer Beurteilung durch die FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA unterliege, wie es für rezeptfreie oder verschreibungspflichtige Medikamente der Fall sei, und dass der Melatoningehalt in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, insbesondere in Kautabletten, stark schwanken könne. Die Fachgesellschaft empfiehlt daher, Melatonin wie ein Arzneimittel zu handhaben und außerhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren. Eltern wird von der AASM geraten, bevor sie ihren Kindern Melatonin oder andere NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel verabreichen, mit einem Kinderarzt zu diskutieren, inwiefern andere Maßnahmen als die Verabreichung von Melatonin zur Bewältigung von Schlafproblemen, z. B. eine Änderung des Tagesablaufs, von Gewohnheiten oder des Verhaltens, besser geeignet seien. Falls Melatonin verabreicht werde, könne der Arzt auf Basis der Schlafprobleme Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung und des Einnahmezeitpunkts aussprechen. Wenn Melatonin eingenommen wird, wird zudem von der AASM empfohlen, auf Produkte mit einem in den USA existierenden US Pharmacopeia Hinweis („USP verified“) zu achten, der anzeigt, dass das Produkt in einer Einrichtung hergestellt wurde, die die Standards der Guten Herstellungspraxis (GMP) einhält. 

In Deutschland hat die Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) im Rahmen einer Presseinformation u. a. darauf hingewiesen, dass vor Verwendung von Melatonin immer erst eine ärztliche Abklärung erfolgen sollte, auch um mögliche Erkrankungen als Ursache für die Schlafprobleme auszuschließen, und dass eine Verwendung von Melatonin bei Kindern nur nach ärztlicher Verordnung erfolgen sollte. Der Einsatz sollte erst nach Scheitern anderer Schlafhygienemaßnahmen erfolgen16. Eine Anmeldung für eine „S2e-Leitlinie Indikationen für Melatonin als schlafförderndes Mittel bei Schlafstörungen im Kindes- und Jugendalter“ liegt auf der Seite der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) vor und soll 2025 fertiggestellt werden17. Als Zielorientierung der Leitlinie wird von den Autoren „Verbesserung des Verordnungsverhaltens für Melatonin im Kindes- und Jugendalter. 

Vermeidung von potenziellen langfristigen Nebenwirkungen, wie z. B. Beeinflussung des Pubertätseintritts“ aufgeführt. 3.1.7 Risikocharakterisierung zu Melatonin in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung Melatonin ist ein natürlich vorkommender Botenstoff, der beim Menschen vor allem in der Epiphyse (Zirbeldrüse) in einem mehrstufigen Prozess aus L-Tryptophan bzw. Serotonin – einem zirkadianen Rhythmus folgend – gebildet und freigesetzt wird. Da es durch eine spezialisierte endokrine Drüse produziert und sekretiert wird, auch über den Blutkreislauf verteilt wird und eine Wirkung an von der endokrinen Drüse entfernten Geweben und Zellen entfalten kann, erfüllt es die Kriterien eines Hormons im klassischen Sinne. Melatonin-Rezeptoren finden sich an zahlreichen Geweben und Zellen des Körpers auch außerhalb des Gehirns, z. B. im Gastrointestinaltrakt, an Blutgefäßen oder Zellen des Immunsystems. Als endogener Botenstoff ist Melatonin an der physiologischen Steuerung des Schlaf-Wach- Rhythmus sowie auch an anderen Funktionen beteiligt, die ebenfalls einer zirkadianen Rhythmik unterliegen, wie der Regulierung der Körpertemperatur, des Blutdrucks, der Glukose-Homöostase oder der Sekretion anderer endogener Hormone. 

Melatonin wird als Wirkstoff in bestimmten verschreibungspflichtigen Arzneimitteln verwendet, die unter Benennung klarer Indikationen zugelassen wurden, z. B. für die kurzzeitige (zeitlich begrenzte) Behandlung primärer Insomnie bei Personen im Alter von ≥ 55 Jahren oder für die Behandlung von Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von zwei bis 18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung und/oder Smith-Magenis- Syndrom, wo sich Maßnahmen der Schlafhygiene als unzureichend erwiesen haben. Dabei ist zu berücksichtigen, dass vorausgesetzt werden kann, dass die Verschreibung von melatoninhaltigen Arzneimitteln in Verbindung mit einer ärztlichen Konsultation bzw. einer ärztlichen Überwachung erfolgt und dass in diesem Rahmen eine gesundheitliche Nutzen- Risiko-Abwägung durch die/den behandelnde(n) Ärztin/Arzt zugrunde gelegt wird, wonach auch mögliche gesundheitlich unerwünschte Effekte ggf. in Kauf genommen werden. Aus der Verwendung bestimmter Dosierungen von Melatonin über Arzneimittel kann daher nicht prinzipiell geschlussfolgert werden, dass keine gesundheitlichen Beeinträchtigungen bei diesen Dosierungen, z. B. auch im Rahmen der Verwendung als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, bei Verbraucherinnen und Verbrauchern auftreten können. 

Die Stellungnahme des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung konzentriert sich folglich auf die gesundheitliche Risikobewertung (nicht Nutzenbewertung) von Melatonin in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. Melatonin kann natürlicherweise in geringen Mengen (von Pikogramm pro Gramm bis Mikrogramm pro Gramm) in bestimmten Lebensmitteln – insbesondere pflanzlichen Lebensmitteln – vorkommen. Die in Studien ermittelten Werte der Melatonin-Gehalte in Lebensmitteln variieren jedoch stark, so dass schwer vorhersehbar ist, welche Menge an Melatonin durch den Verzehr herkömmlicher Lebensmittel, z. B. aus einer Fruchtsorte, aufgenommen werden würde. Verlässliche aktuelle Daten, auf deren Basis eine akute oder chronische Hintergrundaufnahme der Bevölkerung an Melatonin als natürlicher Bestandteil herkömmlicher Lebensmittel geschätzt werden könnte, liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung derzeit nicht vor, auch nicht aus Total-Diet-Untersuchungen. 

Insgesamt ist es schwierig, eine mögliche Aufnahme von Melatonin aus herkömmlichen Lebensmitteln zu einer Zufuhr an isoliertem Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in Relation zu setzen. Insbesondere kann aus Sicht der wissenschaftlichen Risikobewertung aus der Unbedenklichkeit des (z. T. gelegentlichen) Verzehrs bestimmter Lebensmittel, die Melatonin natürlicherweise in schwankenden Mengen enthalten könnten, nicht auf die Unbedenklichkeit der Zufuhr über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel geschlossen werden. In Deutschland werden gegenwärtig diverse melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vermarktet. 

Eine Abfrage des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung in der Mintel-Datenbank in Bezug auf NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel-Produkte in Deutschland mit der Zutat Melatonin, die im Zeitraum zwischen Januar 2016 und November 2022 neu in den Handel gelangten, ergab insbesondere für die Jahre ab 2019 einen starken Anstieg der neu erfassten melatoninhaltigen Produkte. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung gibt zu bedenken, dass bei einem Teil der auf dem Markt erhältlichen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel die empfohlene Tagesdosis an Melatonin der üblichen Dosierung bestimmter zugelassener melatoninhaltiger Arzneimittel entspricht oder diese sogar übersteigt. Auch ist festzustellen, dass die Formulierung unter melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel (Formulierungen mit schneller Freisetzung, mit verzögerter Freisetzung oder in Kombination (mit mehreren Phasen der Freisetzung)) nicht einheitlich ist. 

Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung fehlen Studien, welche die verschiedenen Formen der Wirkstoff-Freisetzung bezüglich gesundheitlicher Effekte direkt miteinander vergleichen. Pharmakokinetik von Melatonin Bereits hinsichtlich der Kinetik des endogen im menschlichen Körper produzierten Melatonins bestehen interindividuelle Unterschiede. Diese Variabilität betrifft den Zeitpunkt des Anstiegs der endogenen Melatoninsekretion im Tagesverlauf sowie die Höhe der erreichten Plasmaspiegel. Zu den Faktoren, welche die Sekretion oder die Schnelligkeit des Metabolismus von Melatonin bzw. den Zeitpunkt des Anstiegs der Blutspiegel beeinflussen, gehören das individuelle Alter/die Entwicklungsphase bzw. der individuelle Chronotyp. Bereits bei oralen Zufuhren von exogenem Melatonin unter 0,5 mgkurz fürMilligramm als Einzeldosis (z. B. bei 0,05 mgkurz fürMilligramm als Einmaldosis) (Deacon und Arendt, 1995) wurden bei Probanden supraphysiologische Plasmaspiegel erreicht, welche die maximalen nächtlichen Plasmaspiegel des endogen sekretierten Melatonins überstiegen. 

In Abhängigkeit von der Dosis kann es zu einer Vorverschiebung des abendlichen endogenen Melatonin-Anstiegs am Folgetag (phase shift) kommen. So wurde bereits nach Einnahme von 0,05 mgkurz fürMilligramm am Vortag ein um 0,36 Stunden verfrühter Anstieg an Melatonin am Folgetag bei jungen Erwachsenen beobachtet. Zudem können – abhängig von der Dosis, der Zubereitung des Melatonin-Präparats sowie der Häufigkeit der Einnahme (gelegentlich oder wiederholt/regelmäßig über längere Zeit) – supraphysiologische Melatonin-Plasmakonzentrationen auch über einen längeren Zeitraum (über den Tag der letzten Einnahme hinaus) persistieren, welche die Konzentrationen des natürlichen Konzentrations-Zeit-Verlaufs an Melatonin über den Tag übersteigen. 

Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang die hohe interindividuelle Variabilität in der (Pharmako-)Kinetik von oral zugeführtem Melatonin, die u. a. die Höhe maximaler Plasmakonzentrationen und das Konzentrations-Zeit-Profil betrifft. Zu den Faktoren, die der Variabilität zugrunde liegen, gehören u. a. auch das individuelle Alter bzw. die individuelle Entwicklungsphase sowie der unterschiedliche genetische Hintergrund. Für die Elimination von Melatonin spielt der Metabolismus, der hauptsächlich in der Leber stattfindet, eine entscheidende Rolle. 

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Cytochrom P450(CYP)-Isoenzyme, insbesondere das CYP1A2, an dem Metabolismus von Melatonin zu 6-Hydroxymelatonin beteiligt sind. Folgemetaboliten des 6-Hydroxymelatonin, die im Urin ausgeschieden werden, sind das 6-Sulphatoxymelatonin sowie das Glucuronidkonjugat, wobei das 6-Sulphatoxymelatonin den Hauptmetaboliten des Melatonin-Abbaus in der Leber darstellt. Es ist anzumerken, dass eine große interindividuelle Variabilität (10- bis 200-fach) hinsichtlich der Expression und Aktivität des wesentlichen Melatonin metabolisierenden Enzyms (CYP1A2) beim Menschen gefunden wurde. Auch bestehen Hinweise auf eine Variabilität in der Induzierbarkeit des Enzyms (s. Abschnitt 3.1.2.2).

Die Kapazität zur Metabolisierung von Melatonin ist in der frühkindlichen Phase der Entwicklung kaum oder nur sehr gering ausgeprägt. Untersuchungen zur Expression des CYP1A2-Enzyms in der menschlichen Leber zeigten erheblich geringere Proteinexpressionen und enzymassoziierte Aktivitäten bei Säuglingen im Alter von 3–12 Monaten im Vergleich zu Erwachsenen (etwa 20–25 % der Werte von Erwachsenen). 

Bei Kleinkindern betrugen die Werte etwa 50 % der Werte von Erwachsenen. Auch nimmt die Kapazität, Melatonin abzubauen, bei älteren Erwachsenen ab. Eine verminderte Metabolisierungskapazität von Melatonin bei Säuglingen, Kleinkindern und älteren Erwachsenen deutet darauf hin, dass in diesen Altersgruppen die Halbwertszeit von Melatonin im Vergleich zu anderen Altersgruppen (älteren Kindern und jüngeren Erwachsenen) verlängert sein kann, was zu höheren Plasmaspiegeln bzw. länger unphysiologisch erhöhten Plasmaspiegeln beiträgt. Auch kann bei regelmäßiger Verwendung über einen längeren Zeitraum das Risiko einer Kumulation mit anhaltend hohen Melatonin- Spiegeln bestehen (s. Abschnitt 3.1.2.2). 

Aus Sicht der Risikobewertung ist hervorzuheben, dass der prozentuale Anteil der generellen Bevölkerung, der einen Phänotyp der langsamen CYP1A2-abhängigen Metabolisierung (einen „poor metaboliser“-Phänotyp) aufweist, als 5–14 % angegeben worden ist (Zhou et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2010). Auch genetische Varianten am CYP1A2-Gen können zu einem Phänotyp mit eingeschränkter CYP1A2-abhängiger Metabolisierung beitragen. 

Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere") beschrieben 2013, dass manche pädiatrischen Patientinnen und Patienten, die ärztlich mit Melatonin als Arzneistoff behandelt wurden, um deren Schlafqualität zu verbessern, im Laufe der Zeit nicht mehr auf die Behandlung mit altersüblichen Melatonin-Dosierungen ansprachen (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). Zudem wurden in den betroffenen Individuen zur Mittagszeit überhöhte Melatonin- Konzentrationen gemessen. Eine schlafbezogene Wirkung von Melatonin stellte sich bei diesen Kindern erst wieder ein, wenn die Melatonin-Dosis reduziert wurde. Bei einem Teil der betroffenen Kinder wurden Polymorphismen am CYP1A2-Gen identifiziert. 

Es wurde vermutet, dass Polymorphismen, die mit einer verminderten CYP1A2-Aktivität assoziiert sind, zu einem eingeschränkten Abbau von exogen zugeführtem Melatonin und somit auch bei sonst üblicher Dosierung zu einer Kumulation von Melatonin und demzufolge zu anhaltend supraphysiologischen Melatonin-Spiegeln führen könnten. Zudem wurde diskutiert, dass eine resultierende Disruption des zirkadianen Rhythmus des Melatonin- Konzentrations-Zeit-Profils das Nachlassen des Ansprechens auf die Therapie mit Melatonin erklären könnte. 

Weitere Faktoren, die das Konzentrations-Zeit-Profil nach Zufuhr von exogenem Melatonin beeinflussen, sind die Art der Zubereitung des melatoninhaltigen Präparats (mit schneller oder verzögerter Freisetzung von Melatonin) sowie mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Melatonin und bestimmten Arzneistoffen, sofern diese zusammen mit Melatonin verwendet werden. Wechselwirkungen können beispielsweise mit Arzneistoffen auftreten, die die Expression von Melatonin-metabolisierenden Cytochrom-P- 450-Enzymen beeinflussen oder selbst von diesen Enzymen metabolisiert werden. Laut EMA ist daher bei Patientinnen und Patienten Vorsicht geboten, die das Antidepressivum Fluvoxamin, 5- oder 8-Methoxypsoralen, das H2-Antihistaminikum Cimetidin, Chinolon-Antibiotika oder Östrogene (als Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie) erhalten, da diese Arzneistoffe über Hemmung des Melatonin- Metabolismus bzw. von CYP-Enzymen (wie CYP1A1, CYP1A2; CYP2D und CYP2C19) (ungewollt) Melatonin-Plasmaspiegel erhöhen können (EMA, 2021a). 

Zusammenfassend ist festzustellen, dass im Zusammenhang mit der oralen Zufuhr einer bestimmten Dosis an Melatonin eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich der erreichten Plasmakonzentrationen bzw. der Konzentrations-Zeit-Profile besteht. Beobachtungen an mit Melatonin behandelten Patientinnen und Patienten weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit von exogen zugeführtem Melatonin in der Bevölkerung nicht einheitlich kurz ist, und dass somit, auch unter Anwendung von altersüblichen Dosierungen, es bei manchen Personen zeit- und dosisabhängig zu einer Kumulierung von Melatonin mit anhaltend supraphysiologischen Konzentrationen im Blut kommen kann, insbesondere nach regelmäßiger (täglicher) Anwendung über einen längeren Zeitraum. 

Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung ist die Variabilität in der Kinetik von Melatonin innerhalb der Bevölkerung im Rahmen der Risikobewertung besonders zu berücksichtigen, um Subgruppen wie z. B. langsame Metabolisierer von Melatonin vor der Erreichung anhaltend hoher supraphysiologischer Melatonin-Spiegel zu schützen. Aus Sicht der Risikobewertung bestehen offene Fragen hinsichtlich des Risikos, das sich aus einer möglichen Störung der zirkadianen Rhythmik bezüglich des Konzentrations-Zeit-Profils für Melatonin im Blut ergeben könnte. 

Auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen bei (anhaltend) hohen supraphysiologischen Melatonin-Konzentrationen im Blut kann hier nicht abschließend (z. B. mit einer Etablierung einer belastbaren Dosis-Wirkungsbeziehung für exogen zugeführtes Melatonin) charakterisiert werden. Dennoch geben die Kenntnisse zur Variabilität der Kinetik bzw. des Metabolismus von exogen zugeführtem Melatonin in der Bevölkerung Anlass zur Vorsicht – und sprechen gegen eine unkritische, unkontrollierte Verwendung von Melatonin in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere über einen längeren Zeitraum. 

Unter anderem legen die Befunde zur Variabilität nahe, dass insbesondere bei häufiger Verwendung von Melatonin über einen längeren Zeitraum regelmäßige gesundheitliche Kontrollen, ggf. auch mit Überprüfung von Melatonin-Spiegeln im Blut oder Speichel, angezeigt sein könnten. Toxikologische Untersuchungen an Tieren Die vorliegenden Informationen aus Tierstudien, die im Abschnitt 3.1.5.1 zusammengefasst wurden, erbringen insgesamt Hinweise auf bestimmte Organe oder Systeme im Säugetierorganismus, die prinzipiell als potenzielle Zielstrukturen einer (ggf. unerwünschten) Melatonin-Wirkung beim Menschen in Betracht kommen könnten.

Nach wiederholter (subchronischer bzw. chronischer) oraler Gabe von Melatonin zeigten sich in unterschiedlichen Studien insbesondere die Leber (Ratte, Hund), die Schilddrüse/das Schilddrüsenhormonsystem (Ratte, Hund), die Nieren (Ratte) sowie Hoden und akzessorische Geschlechtsdrüsen (Hamster) als empfindliche Zielstrukturen (Tabelle 1). Zudem wurde in einer chronischen Toxizitätsstudie an Ratten ein Anstieg an Schilddrüsenkarzinomen und Hypophysenadenomen bei einer Zufuhr von 150 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG Melatonin pro Tag nach 104 Wochen in männlichen Tieren beobachtet; die Tumorinzidenz wurde für Gruppen, die eine niedrigere Dosierung erhalten hatten, nicht erfasst (TGA, 2009; EMA, 2018). Bei einer Verabreichung hoher Dosen an Muttertiere während der Gestationsphase bzw. Gestationsphase und initialer Laktationsphase wurden Auffälligkeiten in der Entwicklung der Nachkommen beschrieben: Bei 150 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag war in Kaninchen die Inzidenz an Fehlbildungen bei den Nachkommen erhöht, während bei 200 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag sich in Ratten Entwicklungsverzögerungen in der frühen Laktationsphase bei den Nachkommen zeigten (TGA, 2009; EMA, 2018). 

In einer Reihe von Tierstudien traten bereits relevante Effekte in der niedrigsten getesteten Dosis auf. So wurden in einer subchronischen Rattenstudie Veränderungen am Schilddrüsenhormonsystem bereits bei 0,05 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG Melatonin pro Tag beobachtet (SCCS, 2010). Bei weiblichen Hunden wurden nach sechsmonatiger Melatonin-Verabreichung Lebergewichtserhöhungen schon bei einer Dosis von 0,4 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag beschrieben (TGA, 2009; EMA, 2018). 

Eine Reduktion des Gewichts akzessorischer Geschlechtsdrüsen bei männlichen Hamstern trat bei 0,15 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag auf (Jeon et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Da es in diesen Studien keine getestete Dosis an Melatonin gab, bei der keine Effekte auftraten, entsprechen die niedrigsten getesteten Dosierungen jeweils einem LO(A)ELkurz fürLowest Observed (Adverse) Effect Level (Lowest observed (adverse) effect level). Die Identifizierung entsprechender NOAELs (No observed adverse effect level), bei denen keine Effekte auftraten, war hingegen in diesen Fällen nicht möglich. Trotz der Identifizierung einer Reihe adverser Wirkungen von Melatonin in Tierversuchen ist die Vorhersage von Melatonin-Wirkungen am Menschen bzw. die Ableitung eines gesundheitsbasierten Richtwerts, unter dem eine gesundheitliche Beeinträchtigung für den Menschen nicht zu erwarten ist, allein auf Basis der vorliegenden Tierversuchsergebnisse aus den folgenden Gründen schwierig: 

• Die dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung vorliegende Datenbasis aus Tierversuchen ist insbesondere mit Unsicherheiten sowohl in qualitativer als auch in quantitativer Hinsicht behaftet. Ein erheblicher Anteil der Informationen zu Tierstudien mit Melatonin lag dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht in Form von Originalpublikationen oder -berichten vor, sondern nur als Zusammenfassungen, die im Rahmen von Bewertungsberichten anderer Institutionen bzw. in Zulassungsverfahren für Arzneimittel mit Melatonin erarbeitet wurden. Somit war keine kritische Überprüfung von Originaldaten durch das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung in diesen Fällen möglich. 
• Bestimmte Endpunkte, die für den Menschen relevant wären, z. B. neurologische Effekte hinsichtlich der Konzentrationsfähigkeit oder neurokognitiven Leistung, wurden in den referierten Tierstudien nicht abgeprüft. 
• Die Bedeutung von Melatonin für die physiologische Modulation bestimmter Körperfunktionen kann, z. B. aufgrund unterschiedlicher zirkadianer oder saisonaler Rhythmen in verschiedenen Tierspezies, unterschiedlich ausgeprägt sein, was die Übertragbarkeit, z. B. von Befunden zur Kontrolle der saisonalen Fertilität durch Melatonin beim Hamster auf den Menschen̶ zumindest in quantitativer Hinsicht̶ , in Frage stellt. 
• Es bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Bestimmung eines geeigneten (belastbaren) Ausgangspunkts (Point of departure) für eine Grenzwertableitung. Insbesondere konnte in den relevanten Studien mit sensiblen Endpunkten ein NOAEL, der prinzipiell als Ausgangspunkt verwendet werden könnte, nicht identifiziert werden. 
• Auch besteht Unsicherheit darüber, welcher Bewertungsfaktor für die Extrapolation der Versuchstierdaten auf die Situation des Menschen angebracht wäre. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung gibt zu bedenken, dass üblicherweise im Rahmen der Ableitung eines esundheitsbasierten Richtwerts für eine Extrapolation vom Tiermodell auf den Menschen für Fremdstoffe/Chemikalien ein Default-Faktor von 10 verwendet wird. Da es sich bei Melatonin jedoch um ein endogen produziertes Hormon handelt, das bei Säugetieren in physiologische Prozesse eingebunden ist, ist unklar, inwieweit ein Default-Interspezies-Extrapolationsfaktor in dieser Höhe hier angebracht wäre.

Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung weist darauf hin, dass bei der Ableitung gesundheitsbasierter Richtwerte auf Basis von Tierstudien bei Substanzen (z. B. Fremdstoffen, Chemikalien, bestimmten Kontaminanten), die nicht für den Menschen essenziell sind (in dem Sinne, dass sie nicht über die Ernährung zugeführt werden müssen) in der Regel bestimmte Extrapolations- oder Bewertungsfaktoren (Assessment factors) Berücksichtigung finden. 

Entsprechende Default- Werte wurden z. B. in einer Leitlinie der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) zusammengefasst (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2012). Ausgehend von LO(A)ELkurz fürLowest Observed (Adverse) Effect Level-Werten, die in subchronischen Tierversuchen für exogen zugeführtes Melatonin identifiziert wurden, wie 0,15 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag (beim Hamster) und unter Zugrundelegung eines Bewertungsfaktors von 3 für die Extrapolation eines LO(A)ELs zu einem NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level würde sich ein abgeleiteter NO(A)ELkurz fürNo Observed (Adverse) Effect Level von 0,05 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag ergeben. Unter Verwendung eines Default-Faktors von 100 für die Extrapolation auf die menschliche Bevölkerung (Faktor 10 für die Interspeziesvariabilität (Extrapolation von kleineren Tieren wie der Ratte (oder dem Hamster) auf den Menschen), Faktor 10 für die Intraspeziesvariabilität (für die Variabilität in der menschlichen Bevölkerung) würde sich ein Zufuhrwert von 0,0005 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag errechnen. 

Bezogen auf ein Default-Körpergewicht von 70 kgkurz fürKilogramm für Erwachsene würde sich hieraus eine theoretische Höchstmenge von 0,035 mgkurz fürMilligramm/Tag für eine regelmäßige Aufnahme durch Erwachsene ergeben. Dabei wäre die Zeitspanne einer chronischen regelmäßigen Verwendung noch nicht berücksichtigt. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung gibt allerdings zu bedenken, dass diese Berechnung nur Vorgehensweisen veranschaulicht, die üblicherweise in der gesundheitlichen Bewertung von Fremdstoffen durchgeführt werden, und dass sie im Falle der exogenen Zufuhr von Melatonin allenfalls als Orientierung dienen kann, da hier die oben beschriebenen speziellen Überlegungen und Unsicherheiten zu berücksichtigen sind. Ergebnisse aus Humanstudien mit gesunden Probanden Trotz der Vielzahl publizierter klinischer Interventionsstudien zu Melatonin betrachteten die meisten Studien primär Parameter zur WirksamkeitDialog schließenWirksamkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag und nicht zur Sicherheit und Verträglichkeit einer Melatonin-Einnahme. 

Der Großteil der Publikationen enthält nur unvollständige oder keine Informationen zum Auftreten unerwünschter Wirkungen bzw. ausschließlich deskriptive Beschreibungen der Sicherheitsdaten ohne statische Analyse. In vielen Studien wird berichtet, dass keine unerwünschten Wirkungen auftraten, jedoch ohne zu definieren, ob oder welche Sicherheitsparameter überwacht wurden. Auch klinische Laborparameter wurden häufig nicht erfasst bzw. nicht systematisch berichtet. 

Die daher deutlich niedrigere Anzahl relevanter Studien limitiert die Gesamtaussagekraft zur gesundheitlichen Bewertung von Melatonin. Publizierte Studien weisen bezüglich des Behandlungszeitraums, der verabreichten Dosis, der verabreichten Formulierung (schnelle bzw. verzögerte Wirkstofffreisetzung) oder des untersuchten Studienkollektivs hinsichtlich Probandenanzahl, Geschlecht, Alter und Vorliegen unterschiedlicher Grunderkrankungen eine sehr hohe Heterogenität auf, was eine Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit zusätzlich erschwert. Studien zu Melatonin an gesunden Probanden wurden in der Regel mit niedrigen Fallzahlen und kurzer Anwendungsdauer durchgeführt (einmalige Einnahme oder Zufuhr über mehrere Tage bis maximal sechs Monate). 

In einem Großteil der Studien wurden nur akute Effekte untersucht. Die Datenlage zur Langzeitanwendung bei Gesunden ist limitiert. In einigen Studien an gesunden Erwachsenen wurden Effekte auf den Schlaf, die Stimmung und kognitive Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit unterschiedlicher Melatonin-Dosierungen untersucht. Nach einmaligen Einnahmen niedriger Dosierungen an Melatonin zeigten sich am selben Tag signifikante, akute und dosisabhängige Effekte im Vergleich zu Placebo. 

Diese betrafen eine Zunahme der subjektiven und objektiven Schläfrigkeit und Abnahme der subjektiven Vitalität (bereits bei 0,1 und 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin in der Studie von Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994), eine transiente Absenkung der Körpertemperatur sowie eine Verringerung der subjektiven Aufmerksamkeit (tendenziell bereits bei 0,1 mgkurz fürMilligramm und 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin, signifikant ab 1 mgkurz fürMilligramm (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994) bzw. signifikant ab 0,5 mgkurz fürMilligramm Melatonin (Deacon und Arendt, 1995)). Schlaffördernde bzw. schlafassoziierte Effekte von Melatonin wurden bei Erwachsenen somit bereits nach einmaliger Einnahme von 0,1 bzw. 0,3 mgkurz fürMilligramm Melatonin beobachtet (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1994; Pires et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001; Zhdanova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1996). Diese gingen z. T. mit einer Verminderung von Aufmerksamkeit und Antrieb einher (Dollins et al.kurz füret alii (lat. "und andere") (1994); tendenziell bereits bei 0,1 mgkurz fürMilligramm). 

In einem Teil der Studien wurden auch am Folgetag nach der letzten Einnahme unerwünschte Effekte wie z. T. schwere Tagesmüdigkeit, Kraftlosigkeit oder Gangunsicherheit, insbesondere nach täglicher Gabe über einen mehrtägigen oder mehrwöchigen Zeitraum, beobachtet. Aus Sicht der Risikobewertung kann angenommen werden, dass für anhaltende schlafassoziierte (unerwünschte) Wirkungen, die auch am Folgetag nach der Einnahme auftreten, der Zeitpunkt der Einnahme, die Dauer der Verwendung (einmalige oder wiederholte Zufuhr), die Dosis, die individuelle Disposition in Bezug auf die Kinetik von Melatonin oder die individuelle Empfindlichkeit bzw. Ansprechbarkeit auf Melatonin eine Rolle spielen. Möglicherweise ist auch die Zubereitungsform (Formulierung mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung) des Melatonin-Produkts von Bedeutung. 

Insgesamt ist festzustellen, dass zu den häufig beobachteten (unerwünschten) Wirkungen nach Einnahme von Melatonin durch gesunde Erwachsene Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, verringerte subjektive und experimentell ermittelte Aufmerksamkeit, verlängerte Reaktionszeit, Blutdruckabfall, Reduktion der Körpertemperatur, Albträume, Kraftlosigkeit, morgendliche Benommenheit und Gangunsicherheit gehörten. Während im Rahmen einer gezielten Verwendung von melatoninhaltigen Präparaten schlafassoziierte Effekte wie eine Verkürzung der Einschlafzeit oder eine Verbesserung der Schlafqualität beabsichtigt bzw. erwünscht sind, können schlafassoziierte Effekte in einem anderen Kontext unerwünscht sein. 

Dies betrifft beispielsweise das Auftreten von Müdigkeit, Benommenheit oder eine verminderte Aufmerksamkeit am Tage, was u. a. auch die Teilnahme am Straßenverkehr oder die Befähigung, bestimmte Geräte zu bedienen, beeinträchtigen könnte. Eine Reihe von Studien mit gesunden Probanden berichteten von Effekten von exogen zugeführtem Melatonin auf das endokrine System, insbesondere hinsichtlich des Glukosestoffwechsels und der Beeinflussung bestimmter Hormonspiegel mit möglicher reproduktionsbiologischer Relevanz. 

In einigen Studien mit geringen Fallzahlen wurde der Einfluss von Melatonin auf Aspekte der Glukosehomöostase untersucht. Im Rahmen von Glukosetoleranztests, die nach einmaliger bzw. nach dreimonatiger Zufuhr von Melatonin durchgeführt wurden, zeigten sich erhöhte Blutzuckerspiegel sowie eine verminderte Insulinsekretion und/oder Insulinsensitivität. Besonders deutlich waren diese Effekte wiederum bei Träger/innen des T2DM Risiko-Allels, das eine Variante des Melatonin-Rezeptor 1B (MTNR1B)-Gens beinhaltet und in Europa häufig vorkommt18. Allerdings ist anzumerken, dass in den hier referierten Studien keine Langzeitparameter zur Bewertung einer klinischen Relevanz der beobachteten Veränderungen der Glukosehomöostase erfasst wurden und weitere Langzeitstudien fehlen.

Insgesamt weist die Studienlage darauf hin, dass die Einnahme von Melatonin in Dosierungen von 1 oder 4 mgkurz fürMilligramm/Tag bei gesunden Erwachsenen die Glukosehomöostase zumindest akut beeinflusst. Hieraus ergeben sich die Fragen, ob insbesondere eine langfristige Einnahme von melatoninhaltigen Produkten das Risiko für die Entwicklung eines T2DM erhöhen könnte und ob Träger/innen des T2DM-Risiko-Allels, das in der europäischen Bevölkerung vergleichsweise häufig vorkommt, in diesem Zusammenhang eine besondere Risikogruppe darstellt. Aus Sicht der Risikobewertung geben diese offenen Fragen Anlass zur Vorsicht, und es wird daher vor allem Personen mit einer Veranlagung zu T2DM empfohlen, melatoninhaltige Präparate nicht unkontrolliert zu verwenden, sondern vor deren Einsatz einen Arzt zu konsultieren bzw. Parameter des Zuckerstoffwechsels unter der Einnahme von Melatonin ärztlich überwachen zu lassen.

Ergebnisse aus Studien zum Einfluss von exogen zugeführtem Melatonin auf Plasma- oder Serum-Konzentrationen von Sexualhormonen wie Östradiol und Testosteron oder auf Spiegel hypophysärer Hormone wie GH (Wachstumshormon), Prolaktin, LH (luteinisierendes Hormon) oder FSH (follikelstimulierendes Hormon) waren insgesamt uneinheitlich. Beispielsweise war die einmalige Einnahme von Melatonin in einer Dosierung von 0,5 mgkurz fürMilligramm bei jungen männlichen Erwachsenen mit einem Anstieg an GH-Plasma-Konzentrationen verbunden (Forsling et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999); in anderen Studien wurde hingegen kein Einfluss auf GH- Konzentrationen beobachtet. Wenngleich die Ergebnisse in Bezug auf eine Beeinflussung von GH-Spiegeln durch Melatonin-Gabe uneinheitlich sind, stellt sich die Frage, ob eine Einnahme von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen die Sekretion von GH in relevantem Maße beeinflussen könnte und inwiefern dieses auch Auswirkungen auf das Längenwachstum haben könnte. Aus Tierstudien geht hervor, dass oral aufgenommenes Melatonin die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann (Abschnitt 3.1.5.1.6). 

Aus Humanstudien ergaben sich Hinweise auf eine mögliche kontrazeptive Wirkung bei sehr hoher Dosierung von Melatonin, z. B. eine Hemmung des Eisprungs im Rahmen einer mehrmonatigen Verwendung einer Dosis von 300 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag in Kombination mit einem synthetischen Progestin (Voordouw et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1992). 

Auch ist festzustellen, dass acht von 14 Probandinnen, die über vier Wochen 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Tag eingenommen hatten, von einer Amenorrhö nach Abschluss der Behandlung berichteten (Lusardi et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1997). Offene Fragen bestehen darüber, inwiefern auch geringere Dosen an Melatonin bei regelmäßiger Einnahme die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen beeinflussen könnten. Insgesamt ist hinsichtlich der Bewertung der Studien, die einen möglichen Einfluss von exogenem Melatonin auf endogene Hormonspiegel bzw. deren zirkadiane Rhythmik untersuchten, zu beachten, dass diese sehr heterogene Studienkollektive (hinsichtlich Geschlecht, Alter und entsprechendem Hormonstatus) und unterschiedliche Melatonin- Expositionen (Dauer, Dosis, Tageszeit) betrafen. In der Regel waren die Probandenzahlen gering, und oftmals erfolgten Probeabnahmen zu Hormonmessungen nur einmalig, was hinsichtlich tageszyklischer Hormonsekretion und auch individueller Schwankungen als unzureichend zu bewerten ist. 

Davon ausgehend, dass Melatonin aus dem mütterlichen Organismus über die Plazenta oder über die Muttermilch in den frühkindlichen Organismus bzw. den Säugling übergeht, und unter Berücksichtigung einer sehr eingeschränkten Metabolisierungskapazität für Melatonin während der frühkindlichen Entwicklung, kann angenommen werden, dass bei einer Aufnahme von exogenem Melatonin durch die Mutter im frühkindlichen Organismus bzw. im Säugling (abhängig von der Dosis) supraphysiologische Melatonin-Spiegel erreicht werden können. Hinzu kommt, dass keine ausreichenden klinischen Daten für eine gesundheitliche Bewertung oraler Melatonin-Zufuhren bei Schwangeren und Stillenden vorliegen. 

Es wird daher aus Sicht der Risikobewertung empfohlen, Schwangere, Stillende und Frauen, die schwanger werden wollen, von der Anwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. In verschiedenen Studien mit erwachsenen Patientinnen und Patienten, die eine tägliche Melatonin-Aufnahme über mehrere Tage bis hin zu wenigen Jahren beinhalteten, wurde zum Teil über ähnliche unerwünschte Wirkungen wie bei gesunden Probanden berichtet (exzessive morgendliche Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwäche, Schwindel, Abgeschlagenheit), zum Teil jedoch auch über Reizbarkeit oder Veränderungen des Nacht- Tag-Schlafverhältnisses. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass in vielen der Studien die Patientinnen und Patienten vergleichsweise hohe Melatonin-Dosierungen erhalten hatten (je nach Studie 2 mgkurz fürMilligramm/Tag bis zu 25 mgkurz fürMilligramm/Tag). Zudem war oft unklar, ob bestimmte Effekte häufiger unter Melatonin als unter Placebo auftraten. In einzelnen Fallberichten wurde das Auftreten oder die Verschlimmerung der Symptomatik von bestimmten Autoimmunerkrankungen oder inflammatorischen Erkrankungen innerhalb von Tagen oder Wochen nach Beginn der Einnahme von Melatonin beschrieben, z. B. das Auftreten einer Autoimmunhepatitis (Hong und Riegler, 1997), Reaktivierung einer Morbus-Crohn-Erkrankung (Calvo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2002) oder die Verschlimmerung von mehreren Fällen einer Myasthenia-gravis-Erkrankung (trotz bestehender Immunsuppression unter Prednisolon; Nedkova-Hristova et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Diese Berichte können als Hinweis auf eine mögliche Rolle von Melatonin in der Modulation des Immunsystems interpretiert werden. Studien mit Kindern Insgesamt liegen wenige Studien zur Einnahme von Melatonin, insbesondere bei gesunden Kindern und Jugendlichen, vor.

Der Großteil der Studien wurde bei Kindern mit leichten bis sehr schweren Komorbiditäten, insbesondere neurologischen Störungen und Verhaltensstörungen (wie verzögertem Schlafphasensyndrom, Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störungen, neurologischen Entwicklungsstörungen oder Epilepsie) durchgeführt. Auch in diesen Studien stand in der Regel die Wirksamkeitsprüfung hinsichtlich einer verlängerten Schlafenszeit oder einer verkürzten Einschlafzeit im Fokus, und das Auftreten unerwünschter Wirkungen wurde nicht immer systematisch erfasst bzw. statistisch ausgewertet. Kinder mit neurologischen Entwicklungsstörungen und Autismus-Spektrum-Störungen weisen häufig niedrige endogene Melatonin-Spiegel in der Nacht bzw. abnorme zirkadiane Rhythmik der Melatonin-Sekretion auf, was mit vermehrten Einschlaf- oder Durchschlafproblemen und/oder frühem Aufwachen einhergehen kann. Als unerwünschte Wirkungen wurde in Studien mit täglicher Zufuhr von Melatonin (über einen mindestens mehrtägigen Zeitraum) bei Kindern bzw. Jugendlichen ohne weitere schwere Begleiterkrankungen aber mit primären Schlafstörungen unter anderem von Kopfschmerzen, Blässe, Schwindel/Benommenheit, Kältegefühl, gastrointestinalen Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen) und erhöhtem Harndrang bzw. Einnässen berichtet. 

In Studien zu Migräneprophylaxe bei Kindern, in denen täglich 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin (bzw. 0,3 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG) über drei Monate verabreicht wurden, wurde am häufigsten von Müdigkeit/Schläfrigkeit am Tag berichtet. Studien bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten, die an leichten bis schwersten neurologischen Entwicklungsstörungen und/oder Verhaltensstörungen litten, berichteten darüber hinaus außerdem von verschlechterter Stimmungslage bzw. Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Unruhe/Hyperaktivität, Erschöpfung (Fatigue), verschlechtertem Schlafmuster/nächtlichem Erwachen, Albträumen und Angst. In einer klinischen Studie, in der Melatonin an Kindern im Alter von 2 bis 17,5 Jahren mit Austismus-Spektrum-Störung oder Smith-Magenis-Syndrom erprobt wurde, traten in der 13 Wochen langen doppelblinden placebokontrollierten Studienphase Somnolenz, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe und Unruhe häufiger in der Verum-Gruppe unter 2 bis 5 mgkurz fürMilligramm Melatonin auf als in der Placebo-Gruppe (EMA, 2018; s. Abschnitt 3.1.5.5). 

Insbesondere bei jungen Patientinnen und Patienten mit bestimmten neurologischen Entwicklungsstörungen wurde beobachtet, dass nach initial gutem Ansprechen auf Melatonin die Dosis deutlich reduziert werden musste, um sich erneut als wirksam zu erweisen (Reduktion der üblichen Dosis von 1–2,5 mgkurz fürMilligramm bei Kindern auf 0,1–0,5 mgkurz fürMilligramm pro Tag). Als Grund hierfür wurde zumindest bei einem Teil der Patientinnen und Patienten eine vergleichsweise niedrige Metabolisierung von Melatonin aufgrund einer verringerten CYP1A2-Aktivität (bedingt durch bestimmte single nucleotide Polymorphismen (SNPs) im CYP1A2-Gen) vermutet, wodurch die Entwicklung auffällig erhöhter Melatonin-Spiegel am Tag (nach Zufuhr von exogenem Melatonin in sonst üblicher Dosierung) erklärt werden könnte. Es wurde angenommen, dass eine Kumulation von Melatonin wiederum zu einem Verlust des zirkadianen Rhythmus führen könnte, wodurch das Ansprechen auf die Einnahme von exogenem Melatonin beeinträchtigt sein könnte (Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). 

Zudem wurde bei Kindern von Fällen einer Verschlechterung bzw. eines Neuauftretens eines Anfallsleidens unter Melatonin berichtet; jedoch ist die Datenlage hierzu inkonsistent (siehe Abschnitt 3.1.5.3.2). Da nächtliche endogene Melatonin-Peak-Konzentrationen bei jungen Kindern im Alter zwischen vier und sieben Jahren am höchsten sind, danach die Konzentrationen mit zunehmendem Alter sinken und diese Abnahme in der präpubertären Phase bis hin zur Pubertät besonders ausgeprägt ist, wird ein möglicher Einfluss von exogenem Melatonin auf die hormonelle bzw. pubertäre Entwicklung von Kindern und Jugendlichen diskutiert. Hierzu liegen bisher nur wenige Studien (insbesondere Langzeitstudien mit ausreichenden Fallzahlen) vor, die Assoziationen zwischen Pubertätsbeginn bei Kindern und Jugendlichen und langfristiger, exogener Melatonin-Gabe untersucht haben.

 Die Aussagekraft dieser Studien ist aufgrund der sehr geringen Stichprobengrößen, einer unvollständigen Nachbeobachtungsperiode und unzureichender Messungen des Beginns der pubertären Reifung limitiert (Boafo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). Die mögliche Beeinflussung von Hormonen und anderen Biomarkern durch exogen zugeführtes Melatonin bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher kaum untersucht. 

Es ist darauf hinzuweisen, dass auch die Zulassung melatoninhaltiger Arzneimittel für Kinder durch die EMA an klare Indikationen geknüpft ist. Beispielsweise betrifft in dem Fall der Zulassung gemäß dem Assessment Report der EMA aus dem Jahre 2018 der Anwendungsbereich ausdrücklich nur die Behandlung von Insomnie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und/oder Smith-Magenis-Syndrom, wenn Schlafhygienemaßnahmen unzureichend waren (EMA, 2018). Im Kontrast dazu stehen u. a. Meldungen an Giftnotrufzentralen im Zusammenhang mit der Einnahme von melatoninhaltigen Produkten bei Kindern und jungen Erwachsenen. Die meisten Fälle betrafen Kinder im Alter von weniger als fünf Jahren. Zudem berichteten Bishop-Freeman et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022 von sieben ungeklärten pädiatrischen Todesfällen in den USA (Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 2 Monaten bis 3 Jahren), die im Zusammenhang mit einer Melatonin-Verabreichung durch Betreuungspersonen standen und seit 2015 vom North Carolina Medical Examiner System untersucht worden waren. 

Zwar kann aus diesen Verdachtsmeldungen bzw. Fällen allein nicht auf eine eindeutige Kausalität zwischen Melatonin und einer beobachteten Symptomatik bzw. dem Tod der betroffenen Kinder geschlossen werden. Dennoch gemahnen diese Berichte zur Aufmerksamkeit, da aus ihnen hervorgeht, dass Melatonin in bestimmten Fällen an Kinder, auch an Säuglinge und Kleinkinder, verabreicht wurde, und da sie darauf hinweisen, dass die leichte Verfügbarkeit von melatoninhaltigen Präparaten und eine damit einhergehende unkritische Wahrnehmung ein Potential für eine nicht sachgemäße (missbräuchliche) Verwendung, auch im Sinne einer Verabreichung an Kinder durch andere Personen, birgt. Arzneimittelinteraktionen Es ist zu beachten, dass bei der parallelen Einnahme von Melatonin und bestimmten Arzneistoffen Interaktionen auftreten können, die im Einzelfall zu einer Veränderung der Wirkung der betreffenden Arzneimittel bzw. des Melatonins führen könnten.

Die aktuelle Datenlage weist darauf hin, dass ein Risiko einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen Melatonin und Arzneistoffen besteht, die ihrerseits Wirkungen auf Melatonin metabolisierende P450-Enzyme ausüben, oder die selbst von diesen Enzymen metabolisiert werden. Zu arzneilichen Wirkstoffen, die auf dieser Basis Melatonin-Spiegel erhöhen könnten, gehören z. B. das Antidepressivum Fluvoxamin, die photosensibilisierenden Wirkstoffe 5- oder 8-Methoxypsoralen, exogen zugeführte Östrogene, das H2-Antihistaminikum Cimetidin oder Chinolon-Antibiotika (EMA, 2018, 2021a). Hinweise auf pharmakodynamische Wechselwirkungen (im Sinne eines verstärkten sedierenden Effekts) bestehen laut EMA bezüglich der parallelen Einnahme von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Melatonin mit Arzneimitteln mit dem Neuroleptikum Thioridazin, dem Antidepressivum Imipramin oder mit Wirkstoffen aus den Gruppen der Benzodiazepine sowie der Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika, z. B. aus der Gruppe der „Z- Substanzen“, wie Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon (EMA, 2007, 2021a).

Zudem weisen Studien darauf hin, dass die Verwendung von Melatonin parallel zu bestimmten blutdrucksenkenden Mitteln zu unerwarteten Blutdruckveränderungen (Erhöhung oder Senkung im Vergleich zur Verwendung der Antihypertensiva allein) führen kann. Auch deuten Untersuchungen auf eine hemmende Wirkung von Melatonin auf die Blutgerinnung hin. Es besteht daher Anlass zur Vorsicht bei der Anwendung von Melatonin in der Kombination mit Antihypertensiva und/oder Gerinnungshemmern wie Warfarin und anderen oralen Antikoagulantien. Inwieweit aus diesen möglichen Wechselwirkungen im Individualfall unerwünschte relevante Wirkverstärkungen von Melatonin oder anderweitige unerwünschte Wirkungen resultieren können, ist gegenwärtig nicht allgemein vorhersagbar bzw. abschließend bewertbar. Insgesamt wird daher Personen, die andere Arzneistoffe als Melatonin einnehmen – insbesondere die oben genannten Arzneistoffe bzw. blutdrucksenkenden oder gerinnungshemmenden Arzneimittel – empfohlen, vor Einnahme melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel einen Arzt zu befragen. Fazit Gegenstand dieser Stellungnahme ist die gesundheitliche Risikobewertung von Melatonin als Inhaltsstoff von Nahrungsergänzungsmitteln (NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel). Hieraus ergibt sich als Bezugsgruppe der Bewertung die (gesunde) Allgemeinbevölkerung. Da in vielen Fällen ärztlich verschriebene Arzneimittel von gesunden Personen eingenommen werden (z. B. orale Kontrazeptiva) oder es unter der Einnahme der Arzneimittel zu einer Normalisierung einer vorher bestehenden behandlungsbedürftigen Grundsymptomatik, z. B. Bluthochdruck, kommt, sind Personen, die melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel parallel zu anderen Arzneimitteln einnehmen, nicht grundsätzlich von dieser Bewertung ausgenommen. 

Was den Zeitraum bzw. den Zeitrahmen der Anwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch Verbraucher/innen betrifft, können verschiedene Möglichkeiten in Betracht gezogen werden: Eine einmalige (akute) Einnahme, eine gelegentliche Einnahme mit längeren Unterbrechungen (z. B. wenige Male im Jahr, was eher als akute Einnahme zu betrachten wäre) oder eine regelmäßige (bis hin zur täglichen) Einnahme über einen längeren Zeitraum. Über gegenwärtige Einnahmegewohnheiten zu melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung derzeit keine konkreten Daten, z. B. aus Verbraucherbefragungen, vor. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat die Möglichkeit der Ableitung eines gesundheitsbasierten Richtwerts für die Aufnahme von Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel geprüft. Da derzeit keine gesetzlichen Vorgaben hinsichtlich der Einnahmedauer von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel bestehen, geht das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung für die Risikobewertung davon aus, dass die Einnahme der NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch Verbraucher/innen regelmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgen könnte. Informationen zu biologischen Wirkungen von exogen zugeführtem Melatonin liegen aus Tier- und Humanstudien vor. 

Studien an Tieren waren überwiegend auf die Identifizierung möglicher unerwünschter Wirkungen im Sinne einer Hazard-Identifizierung ausgerichtet. Wenngleich die Ergebnisse aus den verfügbaren Tierstudien einen Eindruck über potenziell relevante Endpunkte vermitteln, kann auf deren Basis allein keine abschließende Hazard- Charakterisierung, die auch die Ableitung eines belastbaren gesundheitsbasierten Richtwerts für den Menschen beinhalten würde, erfolgen. Insbesondere bestehen erhebliche Unsicherheiten hinsichtlich der Wahl adäquater Bewertungsfaktoren, um von den Tierstudien auf die Situation des Menschen zu extrapolieren. Im Einzelnen ist beispielsweise erschwerend, dass gerade zu den empfindlichsten Endpunkten, die in Tierstudien ermittelt wurden (z. B. Lebertoxizität beim Hund oder Reproduktionstoxizität beim Hamster) die adversen Effekte bei der niedrigsten getesteten Dosis auftraten und somit ein NOAEL nicht experimentell identifizierbar war. Die vorliegenden Humanstudien mit Erwachsenen und Kindern waren andererseits in der Regel nicht darauf ausgerichtet, die gesundheitliche Unbedenklichkeit einer Einnahme von Melatonin über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel zu untersuchen, sondern konzentrierten sich vielmehr auf Aspekte einer möglichen klinischen WirksamkeitDialog schließenWirksamkeitPositiver prädiktiver WertZum Glossareintrag von Melatonin bei primären bzw. sekundären Schlafstörungen – häufig bei Patientinnen und Patienten mit Grunderkrankungen bzw. neurologischen Störungen. 

Dabei standen die Erfassung und Auswertung von Verträglichkeit oder möglicher unerwünschter Wirkungen nicht immer im Fokus. Viele der Studien weisen zudem erhebliche Einschränkungen auf, wie beispielsweise eine geringe Probanden-Anzahl, eine nur einmalige oder nur kurzfristige Einnahme, keine Prüfung in mehreren Dosisgruppen, Verwendung verschiedener Dosierungen bei derselben Person (Dosiseskalation) oder unterschiedliche Zeitpunkte der täglichen Melatonin-Einnahme. Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung fehlen hochwertige klinische Studien zur gesundheitlichen Sicherheit von exogen zugeführtem Melatonin, insbesondere im Rahmen einer Langzeitanwendung bei gesunden Personen. Dennoch lassen sich auf Basis vorhandener klinischer Studien gesundheitliche Effekte bei einer Zufuhr von vergleichsweise niedrigen Dosierungen von Melatonin (≤1 mgkurz fürMilligramm pro Tag) identifizieren. So wurde beispielsweise eine schlafanstoßende Wirkung von Melatonin nach einmaliger Gabe von 0,1–0,3 mgkurz fürMilligramm bei Erwachsenen beobachtet. Weitere bei niedrigen Dosierungen akut beobachtete gesundheitliche Wirkungen geben aus Sicht der Risikobewertung Anlass zur Vorsicht. Hierzu gehören beispielsweise akute Effekte wie die Veränderung der Glukosehomöostase bei gesunden Erwachsenen bei 1 mgkurz fürMilligramm/Tag (niedrigere Dosierungen nicht abgeprüft), Veränderungen an Spiegeln des Wachstumshormons GH in einigen Studien mit Erwachsenen nach Einnahme von 0,5 mgkurz fürMilligramm (niedrigere Dosierungen nicht abgeprüft) oder die Vorverschiebung des endogenen Melatonin-Peaks am Folgetag der einmaligen Einnahme von 0,05 mgkurz fürMilligramm Melatonin. 

Welche Risiken sich bei einer Langzeitanwendung von Melatonin im Hinblick auf die Entwicklung eines T2DM, auf eine Veränderung des Längenwachstums bei Kindern oder eine Störung der individuellen zirkadianen Rhythmik unter den hier aufgeführten Dosierungen (≤ 1 mgkurz fürMilligramm pro Tag) ergeben könnten, lässt sich derzeit nicht abschließend beurteilen. Auch bestehen offene Fragen hinsichtlich einer möglichen Beeinflussung der kindlichen Entwicklung, insbesondere in Bezug auf Prozesse der geschlechtlichen Reifung. Insgesamt bieten auch die betrachteten Humandaten keine ausreichende Basis für die Etablierung einer belastbaren Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der zugeführten Melatonindosis und dem Auftreten unerwünschter Effekte. Die Ableitung von gesundheitsbasierten Richtwerten setzt jedoch die Etablierung einer Dosis- Wirkungsbeziehung voraus: Diese beinhaltet – sofern entsprechend niedrige Dosierungen abgeprüft wurden – die Identifizierung eines NOAELs. Alternativ, z. B. in Ermangelung eines beobachteten NOAELs, kann eine Dosis-Wirkungsbeziehung zur Modellierung eines BMDLkurz fürBenchmark Dose Lower Confidence Limit (lower confidence limit of the benchmark dose) verwendet werden. NOAELs oder BMDLs stellen mögliche Ausgangspunkte für die rechnerische Ableitung gesundheitsbasierter Richtwerte für den Menschen dar. Um Aspekten der Unsicherheit bezüglich der Bewertungsgrundlage und/oder der Variabilität in der Bevölkerung Rechnung zu tragen, werden üblicherweise in der Risikobewertung Bewertungsfaktoren (Assessment factors) verwendet, um (ausgehend von einem NOAEL oder einem BMDLkurz fürBenchmark Dose Lower Confidence Limit) einen gesundheitsbasierten Richtwert als Dosis abzuleiten, bis zu der gesundheitliche Beeinträchtigungen nicht zu erwarten sind. Hinsichtlich der Wahl eines Bewertungsfaktors, der pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte der Variabilität in der menschlichen Bevölkerung abdeckt, bestehen erhebliche Unsicherheiten. 

Das Profil der endogenen Melatoninsekretion, aber auch die Pharmakokinetik von exogen zugeführtem Melatonin zeigen eine hohe interindividuelle Variabilität. Unterschiede in der individuellen Halbwertszeit und in der Höhe erreichter Plasmaspiegel nach Melatonin-Zufuhr werden insbesondere durch Unterschiede in der Expression oder Aktivität von Enzymen, die am Abbau von Melatonin beteiligt sind, erklärt. Eine Schlüsselrolle in dem Metabolismus von Melatonin nimmt das Cytochrom P-450 Enzym CYP1A2 ein, das selbst eine hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich seiner Aktivität aufweist. 

Beim Vorliegen eines vergleichsweise langsamen Metabolismus kann ein höheres Risiko für eine Kumulation von zugeführtem Melatonin bestehen, wodurch sich auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen, u. a. auch für eine Disruption des zirkadianen Rhythmus, erhöhen könnte. In diesem Zusammenhang verweist das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung auch auf die Studie von Braam et al.kurz füret alii (lat. "und andere") (2013), in der Kinder mit neurologischen Störungen nach einigen Wochen der Behandlung mit altersüblichen Dosierungen von Melatonin unerwartet hohe Melatoninspiegel aufwiesen und nicht mehr auf die (anfangs schlaffördernde) Behandlung ansprachen. 

Erst nach einer deutlichen Dosisreduktion (z. T. um den Faktor 10) stellte sich die erwünschte therapeutische Wirkung wieder ein. Zudem weist die Identifizierung einer Variante des Melatonin-Rezeptor-MTNR1B-Genlokus als Risiko-Allel für T2DM darauf hin, dass auch eine Variabilität in der Bevölkerung hinsichtlich der Pharmakodynamik von Melatonin besteht, d. h. in der Ausprägung der Wirkung von Melatonin über die Interaktion mit seinen Rezeptoren. Das Ausmaß der pharmakodynamisch-bedingten Variabilität ist derzeit allerdings nicht konkretisierbar. Ausgehend von den oben ausgeführten Überlegungen stellt sich die Frage, inwieweit ein Default-Bewertungsfaktor von 10, der üblicherweise in der Ableitung von gesundheitsbasierten Richtwerten verwendet wird, um die Variabilität in der Bevölkerung hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik abzudecken, im Falle von exogen zugeführtem Melatonin ausreicht. Insgesamt ist aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung die Datenlage unzureichend, um einen belastbaren gesundheitsbasierten Richtwert abzuleiten, bis zu dem nach derzeitigem Wissenstand keine gesundheitlich bedenklichen Effekte für die Allgemeinbevölkerung zu erwarten sind. 

Dies betrifft insbesondere die Ableitung eines Richtwerts für eine regelmäßige Aufnahme von Melatonin über einen längeren Zeitraum, wie die Ableitung eines Tolerable upper intake level (ULkurz fürTolerable Upper Intake Level (tolerierbare tägliche chronische Aufnahme eines Nährstoffs)) für die Aufnahme von Melatonin über Lebensmittel, inklusive NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. Dennoch geben die Kenntnisse zu adverse Effekten im Tierversuch sowie zu gesundheitlichen Wirkungen am Menschen Anlass zur Vorsicht – und sprechen gegen eine unkritische, unkontrollierte Verwendung von Melatonin in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere über einen längeren Zeitraum. Befunde zur Variabilität in der Bevölkerung, insbesondere zur Pharmakokinetik von Melatonin, legen nahe, dass bei Verwendung von melatoninhaltigen Produkten vor allem über einen längeren Zeitraum regelmäßige gesundheitliche Kontrollen, ggf. auch mit Überprüfung von Melatonin-Spiegeln im Blut oder Speichel, angezeigt sein könnten. 

Aus Sicht der Risikobewertung ist in Bezug auf melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel – unter Berücksichtigung möglicher Risikogruppen in der Bevölkerung – zu beachten: Auf Basis der limitierten Datengrundlage zu sicherheitsrelevanten Aspekten der Zufuhr von Melatonin bei Kindern, insbesondere zur Langzeitanwendung von Melatonin bei gesunden Kindern und Jugendlichen, und den damit verbundenen offenen Fragen, inwiefern Melatonin die kindliche Entwicklung (Längenwachstum, pubertäre Entwicklung) beeinflussen könnte, wird empfohlen, Kinder und Jugendliche von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. 

• Aufgrund mangelnder Daten hinsichtlich gesundheitlicher Wirkungen, die sich aus der Zufuhr von Melatonin während der Schwangerschaft und Stillzeit ergeben könnten, sowie unter Berücksichtigung des noch sehr eingeschränkten Metabolismus von Melatonin während der frühkindlichen Entwicklung, wird empfohlen, Frauen mit Kinderwunsch, Schwangere, Stillende sowie Säuglinge und Kleinkinder von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. 
• Bei Personen, bei denen Melatonin vergleichsweise langsam eliminiert wird (z. B. bei Trägern bestimmter CYP1A2-Genvarianten in allen Altersgruppen oder bei älteren Erwachsenen) ist Vorsicht geboten, da hier ein erhöhtes Risiko einer Überdosierung bzw. einer (dosis- und zeitabhängigen) Kumulation von Melatonin besteht. Dies betrifft auch ansonsten gesunde Personen und spricht daher allgemein gegen eine unkontrollierte Verwendung von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, insbesondere wenn die Einnahme regelmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgt. 
• Aus Sicht des BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung ist besondere Vorsicht geboten bei Personen, die unter Leberfunktionseinschränkungen, Nierenfunktionseinschränkungen, Autoimmunerkrankungen oder Epilepsie leiden. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt daher, diese Personen von der Verwendung melatoninhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszunehmen. Sofern eine therapeutische Anwendung von Melatonin in Betracht gezogen wird, sollte diese nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen. 
• Angesichts offener Fragen zur Beeinflussung des Risikos, einen T2DM zu entwickeln, wird vor allem Personen mit einer Veranlagung zu T2DM empfohlen, melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel nicht unkontrolliert zu verwenden, sondern vor deren Einsatz eine/n Ärztin/Arzt zu konsultieren bzw. Parameter des Zuckerstoffwechsels insbesondere unter einer längerfristigen Einnahme von Melatonin ärztlich überwachen zu lassen. 
• Aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen exogen zugeführtem Melatonin und diversen Arzneimitteln wird empfohlen, dass Personen, die andere Arzneimittel einnehmen, vor der Verwendung von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ihre/n Ärztin/Arzt befragen. 
• Zudem ist zu beachten, dass nach der Einnahme von melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel die Fahrtüchtigkeit oder die Ausführung von Tätigkeiten, die besondere Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigt sein kann.

3.2 Weitere Aspekte 

3.2.1 Zusatz weiterer Substanzen in melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel 

Das Vorliegen möglicher Zusätze (mit Ausnahme von L-Tryptophan) in melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel ist nicht Bestandteil der vorliegenden Bewertung. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung weist jedoch darauf hin, dass in melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel häufig weitere Substanzen zu finden sind, denen entspannende Wirkungen zugeschrieben werden. Dabei handelt es sich beispielsweise um pflanzliche Extrakte von Baldrian, Melisse, Hopfen, Passionsblume, Schlafbeere/Ashwagandha, Goldmohn oder Lavendel. Auch NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, in denen Melatonin mit Cannabidiol oder der essenziellen Aminosäure L-Tryptophan (s. Kap. 3.2.1.1) kombiniert wird, sind inzwischen auf dem Markt erhältlich. 

Aufgrund theoretischer Überlegungen sind Kombinationswirkungen (z. B. verstärkte schlaffördernde Wirkung oder Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit) dieser Substanzen mit Melatonin möglich und geben Anlass zur Vorsicht. In diesem Zusammenhang ist festzustellen, dass Studien fehlen, in denen systematisch gesundheitliche Effekte von Kombinationen im Vergleich zu den Einzelsubstanzen untersucht wurden. 

3.2.1.1 Kombination von Melatonin mit L-Tryptophan 

L-Tryptophan (2-Amino-3-(Indol-3-yl) Propionsäure, Indol-3-(α-Aminopropionsäure), CAS-Nr. 73-22-3, Summenformel: C11H12N2O2, relative Molekülmasse: 204,23 g/mol) ist eine essenzielle Aminosäure.19 Neben der Proteinsynthese dient die Aminosäure u. a. als Vorstufe für die körpereigene Bildung des Neurotransmitters Serotonin, des Hormons Melatonin, des biogenen Amins Tyramin und des Vitamins Niacin. Als Aminosäure ist L-Tryptophan (L-TRP) ubiquitärer Bestandteil proteinhaltiger Lebensmittel. 

Der L-TRP-Gehalt von Proteinen beträgt etwa 10 mgkurz fürMilligramm/g Protein.20 Zu den Nahrungsmitteln mit hohem Tryptophan-Gehalt gehören Cashewnüsse, Walnüsse, Erdnüsse und Mandeln, Samen wie Sesam, Kürbiskerne und Sonnenblumenkerne, Sojabohnen und Getreide wie Weizen, Reis und Mais sowie Milch, Huhn, Fisch, Eier und Käse (Doherty et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019; Strasser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Die Zufuhr im Rahmen der üblichen Ernährung erfolgt in Verbindung mit der gleichzeitigen Zufuhr aller proteinogenen Aminosäuren. 

Davon ist die aus diesem Verband herausgelöste, isolierte Zufuhr einzelner Aminosäuren – wie L-TRP – als Zusatz zu NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel oder angereicherten Lebensmitteln zu unterscheiden. L-TRP wird im Dünndarm schnell über verschiedene Natrium-abhängige und -unabhängige Transportsysteme resorbiert (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2013; EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2015). Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa einer Stunde erreicht. Die Aminosäure liegt im Plasma nur zu etwa 15 % in freier Form vor und ist zu etwa 85 % an Serumproteine (Serumalbumin) gebunden.

21 Absorbiertes L-TRP wird zur Proteinbiosynthese oder der Bildung von Niacin und verschiedenen neuroaktiven Substanzen, wie dem Neurotransmitter Serotonin, verwendet. Die Aminosäure wird überwiegend (etwa 95 %) über Kynurenin und daran anschließende Stoffwechselwege katabolisiert. Dabei wird eine Vielzahl von Metaboliten gebildet, die die Funktionen verschiedener Gewebe und Organe wie Gehirn, Immunsystem, Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Magen-Darm-Trakt beeinflussen (Gostner et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Die verbleibenden 5 % werden peripher zu Serotonin metabolisiert bzw. gelangen durch die Blut-Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem (ZNS) und dienen dort als Vorläufer für die Serotonin-Synthese in den Neuronen der Raphe-Kerne (Höglund et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2019). 

Erhöhte L-TRP- Konzentrationen im Gehirn induzieren die Synthese von Serotonin in diesen Neuronen (Gibson, 2018). Serotonerge Neuronen innervieren ausgedehnte Bereiche des Gehirns (Vorderhirn, Hippocampus, Kleinhirn und Rückenmark) (Haider et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2006). 

Daher weisen sie eine wichtige Funktion bei der Modulation verschiedener grundlegender Verhaltensweisen sowie physiologischer Funktionen auf, wie Stimmung, Schlaf und Wachsein, Kognition, Sexualverhalten, Appetit, Aggression, Impulsivität, zirkadiane Rhythmen, Körpertemperatur und neuroendokrine Funktion (Lucki, 1998; Siegel und Crockett, 2013). Eine verminderte Serotonin-Funktion trägt zu affektiven Störungen wie beispielsweise Depressionen bei (Albert et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2012). Für den Transport von L-TRP in das Gehirn fungiert das Leucin-bevorzugende System L1 Large Amino Acid Transporter (LAT1). L-TRP konkurriert dabei mit den zirkulierenden großen neutralen Aminosäuren (Large Neutral Amino Acids, LNAAs: L-Tryptophan, Phenylalanin, Isoleucin, Tyrosin, Valin, Leucin) (Fernstrom und Wurtman, 1972). Das Verhältnis von L-TRP zu LNAA bestimmt den Zustrom von L-TRP ins Gehirn und damit die Serotonin-Biosynthese (Strasser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016).

Melatonin wird vom Körper in zwei Schritten vor allem in der Epiphyse – aber auch in der Netzhaut und dem Gastrointestinaltrakt (Huether, 1993) – aus Serotonin synthetisiert, das durch die Umwandlung von L-TRP entsteht (Welford et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Messenger-RNA (mRNA), die für die Enzyme Seretonin-N-Acetyl-Transferase (AANAT) und Hydroxyindol-O-Methyl- Transferase (HIOMT) kodiert, wird in der Epiphyse nach einem zirkadianen Rhythmus exprimiert (Claustrat et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). 

Pinealozyten synthetisieren und speichern große Mengen an Serotonin und wandeln es bei Aktivierung durch sympathische Neuronen in Melatonin (durch Induktion der N- Acetyltransferase) um. Melatonin ist lipophil und gelangt aus den Pinealozyten in die Zirkulation. Es wird angenommen, dass die Melatonin-Biosynthese nicht durch die L-TRP- Konzentration in der Epiphyse gesteuert wird, sondern durch die Aktivierung des Enzyms N- Acetyltransferase (Fernstrom, 1983, 2016). Daten aus Tierstudien sowie Humanstudien weisen jedoch darauf hin, dass unklar ist, in welchem Maße eine isolierte L-TRP-Gabe mit einem Anstieg der humanen Melatonin- Produktion und -sekretion in der Epiphyse verbunden ist und welchen Anteil daran die melatoninproduzierenden, enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts aufweisen. 

Eine intravenöse L-TRP-Gabe von 1.000, 3.000 und 5.000 mgkurz fürMilligramm bei gesunden Probanden (n = 9) sowohl einmalig am Tag als auch in der Nacht führte jeweils zu einem deutlichen und dosisabhängigen Anstieg des zirkulierenden Melatonins, wenn auch deutlich höher in der Nacht als am Tag (Hajak et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991). Dabei stellt sich die Frage, ob der L-TRP induzierte Anstieg des Plasma-Melatonins auf das in der Epiphyse produzierte Melatonin oder auf periphere Quellen (Gastrointestinaltrakt) zurückzuführen ist. Im Tierversuch mit Ratten führte eine intraperitoneale L-TRP-Injektion (10 mL/kgkurz fürKilogramm KG, L-TRP-Konzentration: 100 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm) zu einem geringen, aber signifikanten Anstieg des Melatonin-Gehalts in der Epiphyse im Vergleich zu den Kontrolltieren – sowohl am Tag als auch in der Nacht. Die mittlere Serotonin-Konzentration in der Epiphyse der mit L-TRP behandelten Tiere war um das 2,5- Fache höher im Nachtversuch und etwa 1,8-fach höher im Tagversuch im Vergleich zu Kontrolltieren (Young und Anderson, 1982). 

Weitere Tierversuche an Ratten und Hühnern zeigten ähnliche Ergebnisse (Esteban et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2004; Huether, 1993). Huether et al.kurz füret alii (lat. "und andere") konnten experimentell zeigen, dass der L-TRP-induzierte Anstieg des zirkulierenden Melatonins durch eine vorherige Pinealektomie nicht beeinflusst, aber durch eine teilweise Ligatur der Pfortader fast aufgehoben wurde. Damit scheinen die enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts die Hauptquelle für den L-TRP induzierten Anstieg des zirkulierenden Melatonins zu sein, wie die Autoren vermuteten (Huether, 1993). In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die zirkadianen Schwankungen der L-TRP- Konzentration in der Muttermilch parallel zu denen des Metaboliten 6-Sulphatoxy- Melatonin im Urin der ausschließlich mit Muttermilch gestillten Säuglinge (n = 16) verlaufen (Cubero et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). 

Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass L-TRP eine Rolle bei der physiologischen Regulation der Melatonin-Biosynthese von Säuglingen spielt. Die Passage von L-TRP durch die Blut-Hirn-Schranke wird durch eine höhere Plasmakonzentration von L-TRP im Vergleich zu anderen konkurrierenden LNAAs begünstigt. Das Verhältnis der L-TRP-Konzentration zu LNAA-Konzentrationen im Plasma wird dabei sowohl durch Kohlenhydrate als auch durch Proteine in der Nahrung beeinflusst (Fernstrom und Wurtman, 1971; Wurtman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2003). Der Verzehr von Kohlenhydraten führt zu einem raschen Anstieg des Blutzuckerspiegels und damit zu einer Ausschüttung von Insulin. 

In der Folge werden zirkulierende LNAAs von den Muskeln aufgenommen – mit Ausnahme des überwiegend an Albumin gebundenen L-TRPs. Auf diese Weise nehmen die konkurrierenden LNAAs im Blutkreislauf ab (Strasser et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Das Milchprotein α-Lactalbumin weist, bezogen auf seine Aminosäurekomposition, einen vergleichsweise hohen Anteil an L-TRP auf. Probanden, die am Abend einen Milchschake verzehrten, der mit α- Lactalbumin angereicht war (entsprechend einem Gehalt von 4,8 g L- TRP pro 100 g Milchshake), wiesen wenige Stunden später ein höheres L-TRP zu LNAA- Verhältnis im Plasma auf als nach dem Verzehr eines Placebo-Milchshakes, der mit Casein angereichert war (entsprechend einem Gehalt von L-TRP von 1,4 g pro 100 g) (Markus et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2005). 

Wenn L-TRP unabhängig von der Mahlzeit als Einzelsubstanz (als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel) in Bolusform aufgenommen wird, ist zu erwarten, dass die Konkurrenz durch andere LNAAs für die Aufnahme in das Gehirn abnimmt. Da der Körper L-TRP nicht synthetisieren kann, verringert eine reduzierte Aufnahme von L- TRP über die Nahrung den L-TRP-Gehalt im Plasma und vermindert den Transport von L-TRP aus dem Plasma ins Gehirn (Moore et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2000). Die Zufuhrempfehlungen für L-TRP liegen bei 4 bzw. 5 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm Körpergewicht und Tag, das entspricht etwa 280 bzw. 350 mgkurz fürMilligramm/Tag bei einer 70 kgkurz fürKilogramm schweren Person (WHO, 2007; IOM, 2002/2005)22. 

Laut Lieberman et al.kurz füret alii (lat. "und andere") betrug die durchschnittliche Aufnahme von L-TRP bei Erwachsenen in den USA 826 ± 3 mgkurz fürMilligramm/Tag – basierend auf Daten der NHANES der Jahre 2001 bis 2012 (Lieberman et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Tierstudien mit L-TRP zur subchronischen und chronischen Toxizität sowie zur Reproduktionstoxizität In einer Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität von L-TRP an Mäusen und Ratten wurden bei Gabe von 0 %, 2,5 % oder 5 % L-Tryptophan im Futter über 78 Wochen (Gabe an 5 Tagen der Woche) und anschließender Nachbeobachtung von 26 oder 27 Wochen bei Mäusen beiderlei Geschlechts deutlich verminderte Körpergewichte bei beiden L-TRP- Dosierungen (im Zeitraum 20. bis 78. Woche) beobachtet. 

Angaben zum Futterverzehr der Tiere liegen nicht vor. Ansonsten wurden keine weiteren Zeichen toxischer Wirkungen bei den Tieren beobachtet. Insgesamt wurde in der Studie geschlussfolgert, dass L-Tryptophan unter den Bedingungen der Studie bei dem eingesetzten Maus- bzw. Rattenstamm nicht kanzerogen war.23 Verminderte Gewichtszunahmen wurden auch in einer weiteren Studie mit drei Monate alten weiblichen Ratten unter Gabe von 1 % 24 oder 5 % L-TRP im Futter (Proteingehalt 20 %) über 12 Wochen registriert, wobei der Futterverzehr dem der Kontrollgruppe entsprach (Gross et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999). 

In einer mehr als dreimonatigen Studie zur Toxizität von L-TRP in der Ernährung von Ratten mit einer anschließenden Erholungsphase von 5 Wochen erhielten die Versuchstiere 0 %, 1,25 %, 2,5 % und 5,0 % L-TRP ad libitum mit dem Futter. Es wurden keine toxikologischen Veränderungen bei klinischen Symptomen, Ophthalmologie, Urinanalyse, Hämatologie, Nekropsie, Organgewicht und Histopathologie zwischen Kontrollen und Ratten, die zusätzlich L-TRP erhielten, festgestellt. Körpergewicht und Nahrungsaufnahme waren während des gesamten Verabreichungszeitraums bei den männlichen Tieren der 2,5%- Gruppe und bei beiden Geschlechtern der 5,0%-Gruppe signifikant niedriger im Vergleich zur Kontrolle. Da die in dieser Studie verwendete Grundnahrung 0,27 % eiweißhaltiges L-TRP enthielt, betrug der Anteil an L-TRP, bei dem keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, 1,52 % für männliche und 2,77 % für weibliche Tiere (mittlere L-TRP-Aufnahme insgesamt: 948 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag [männliche Tiere] bzw. 1.956 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG pro Tag [weibliche Tiere]) (Shibui et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). 

In Untersuchungen an trächtigen Goldhamstern wurden bei Gaben an 10 Trächtigkeitstagen (die durchschnittliche Trächtigkeitsdauer betrug 15 Tage) von 1,8 % und 3,7 % L-TRP im Futter (Proteingehalt 23 %) reduzierte Wurfgrößen, reduzierte Wurfgewichte und eine erhöhte Jungtier-Mortalität innerhalb der ersten Lebenswoche registriert. Angaben, welche L-TRP-Zufuhren pro kgkurz fürKilogramm KG in den einzelnen Versuchsgruppen erzielt wurden, gingen aus der Publikation nicht hervor (Meier und Wilson, 1983). 

Bei Untersuchungen an Ratten wurden bei Gabe von 1,43 %, 2,85 % oder 7,12 % L-TRP im Futter über 20 Tage der Trächtigkeit keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anzahl lebender Feten beobachtet, jedoch wurden bei Muttertieren der 7,12 %-Gruppe im Vergleich zu Kontrolltieren mit gleicher Futteraufnahme verminderte Gewichtszunahmen und verminderte Fetengewichte registriert (Funk et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1991). Weibliche Nachkommen von weiblichen Ratten, die vom 15. bis 21. Trächtigkeitstag 200 mgkurz fürMilligramm L-TRP/kgkurz fürKilogramm KG erhielten (via Magensonde), wiesen im Erwachsenenalter bei einer Beobachtungsdauer von 665 Tagen eine erhöhte Inzidenz von Prolaktinomen (62 %) und Brustdrüsenadenomen (49 %) auf (Santana et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1999). L-TRP als Arzneistoff L-TRP wird in Deutschland als Arzneimittel zur Förderung der Schlafbereitschaft oder zur Erleichterung des Einschlafens bei Schlafstörungen in einer üblichen Dosierung von 1.000 mgkurz fürMilligramm pro Tag angewandt, die auf ärztliche Empfehlung auf 2.000 mgkurz fürMilligramm pro Tag gesteigert werden kann. 

Bezüglich eines Wirkmechanismus wird vermutet, dass orale L-TRP-Zufuhren (bei bestimmten Zufuhrmengen) den L-TRP-Gehalt im Gehirn erhöhen und zu einer Steigerung der Serotoninbildung und -freisetzung führen können und hierdurch zu funktionellen Effekten, wie Verbesserung der Stimmung oder des Schlafs, beitragen können (Fernstrom, 2012). Als unerwünschte Wirkungen können Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, erhöhte Lichtempfindlichkeit sowie niedriger Blutdruck auftreten. In der Fachinformation zu einem Arzneimittel, das als Monopräparat 500 mgkurz fürMilligramm L-TRP pro Tablette enthält, wird unter der Rubrik „Gegenanzeigen“ angegeben, dass das Arzneimittel nicht zusammen mit Antidepressiva aus der Gruppe der Monoaminoxidase-Hemmer und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen oder bei einem Dünndarmkarzinoid mit Herzschädigung (Hedinger-Syndrom) eingenommen werden darf. 

Im Hinblick auf Wechselwirkungen mit Arzneimitteln wird angegeben, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MOAI) und Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmern, z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin ein Serotonin-Syndrom mit Symptomen wie Verwirrtheit, Hypomanie, Hyperthermie, Myoklonie, Hyperreflexie, Tremor, Diarrhö und Blutdruckanstieg, in schweren Fällen mit Blutdruckabfall, Koma und Schock, auftreten kann. Diese Wechselwirkungen können auch für andere Hemmstoffe der Monoaminoxidase wie Selegilin, Procarbazin oder Furazolidon nicht ausgeschlossen werden. 

Zudem können die Wirkungen von trizyklischen Antidepressiva und Lithiumsalzen verstärkt und die Wirkung von Levodopa abgeschwächt werden. Zudem wird angegeben, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern kann, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Laut Fachinformation darf das Arzneimittel bei schwangeren und stillenden Frauen nur nach strenger ärztlicher Indikationsstellung angewandt werden, da keine ausreichenden Daten für die Anwendung bei diesen Personengruppen vorliegen. Bei chronischem Gebrauch während der Schwangerschaft wurde eine Zunahme der Atembewegungen der Feten registriert. In tierexperimentellen Studien würde L-TRP keine teratogenen Wirkungen zeigen, es sei jedoch eine erhöhte Embryoletalität (bei Hamstern und Kaninchen) beobachtet worden. 

L-TRP in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel Die Verabreichung von isoliertem L-TRP (und seines Metaboliten der ersten Stufe, 5- Hydroxytryptophan) wird seit langem auf einen möglichen klinischen Nutzen bei Depressionen oder Verbesserung der Schlafqualität bei Schlafstörungen sowie zur Steigerung der Serotonin-Synthese und -Freisetzung im Gehirn untersucht (Fernstrom, 2012; Bravo et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013; Hartmann, 1982; Silber und Schmitt, 2010). 

Als unerwünschte Wirkungen einer oralen Bolus-Gabe von 30 mgkurz fürMilligramm L-TRP/kgkurz fürKilogramm Körpergewicht (entspricht bei einer 70 kgkurz fürKilogramm schweren Person 2.100 mgkurz fürMilligramm) im Rahmen einer klinischen Studie wurden Fatigue (Cunliffe et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1998), bei einer Dosierung von 50 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG Schläfrigkeit und Lethargie beschrieben (Yuwiler et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1981). Die Verabreichung einer einmaligen oralen Dosis von 5.000 mgkurz fürMilligramm L-TRP verursachte einen achtfachen Anstieg der Plasmakonzentration von L-TRP; Probanden berichteten von Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Übelkeit (2 von 5, Placebo: 0 von 5) (Greenwood et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1975). 

Bei höheren Dosierungen (75 und 100 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm als intravenöse Infusion, n = 6) traten zudem Ungeschicklichkeit, mentale Schwäche und Lethargie auf (Greenwood et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1974). In einer klinischen Studie mit L-TRP, in denen männlichen Probanden (n=12) die Aminosäure in einer Dosierung von 3.000 mgkurz fürMilligramm/Tag bis zu sechs Tage oral verabreicht wurde, berichteten die Probanden nicht von adversen Effekten (Benedict et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 1983). 

Bei Gabe von 3 × 1.000 mgkurz fürMilligramm L-TRP/Tag über 12 Tage an gesunde Probanden (n = 98) wurden gegenüber der Placebo-Gabe höhere Inzidenzen an Kopfschmerzen (3 versus 1), Benommenheit (4 versus 0) und Magenverstimmung (5 versus 2) sowie Schläfrigkeit (15 % versus 5 %) beobachtet, die jedoch als statistisch nicht signifikant angegeben wurden (Moskowitz et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2001). 

Bei gesunden erwachsenen Frauen (n = 17) zeigten, basierend auf Parametern wie Nahrungsaufnahme, Körpergewicht, Blut- und Urin-Biomarkern, Aminosäurekonzentration in Blut und Urin und Stimmungsprofil, Aufnahme-Dosen von bis zu 5.000 mgkurz fürMilligramm L-TRP/Tag (98,4 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm Körpergewicht/Tag) als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel keine adversen Effekte (Hiratsuka et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2013). Nach derzeitigem Stand der Forschung liegt bisher nur eine Interventionsstudie zur kombinierten Gabe von Melatonin und L-TRP in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vor. An der Pilot-Studie nahmen 34 Kinder, die unter chronischen Kopfschmerzen (mit und ohne Schlafstörungen) litten, teil. Sie nahmen über einen Zeitraum von zwei Monaten entweder ein Präparat ein, das 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin, 60 mgkurz fürMilligramm L-TRP sowie 4,2 mgkurz fürMilligramm Vitamin B6 enthielt oder ein Präparat, das 3 mgkurz fürMilligramm Melatonin enthielt. In dieser Studie wurde die Wirkung einer Kombination aus Melatonin und Tryptophan zur Behandlung chronischer Kopfschmerzen bei Kindern untersucht; aus der Veröffentlichung geht nicht hervor, ob unerwünschte Effekte auftraten bzw. erfasst wurden (Bravaccio et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2020). Die Mintel-Datenbank weist 10 Produktnennungen (unter 84 melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel) in Deutschland aus, die als Inhaltsstoffe neben Melatonin auch L-TRP enthalten, in Dosierungen pro Tag von 150 mgkurz fürMilligramm bis 500 mgkurz fürMilligramm L-TRP (Zeitraum der Abfrage: 11/2016– 11/2022). 

Wie auch bei melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel (s. dazu Kap. 3.2.2) wurden Qualitätsmängel bei L-TRP- haltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel nachgewiesen. Diese enthielten beispielsweise Abbauprodukte von L-TRP, aber auch Melatonin oder Glucosamin; zumeist war der L-TRP-Gehalt geringer als auf dem Etikett deklariert und die Substanzfreisetzung aus dem jeweiligen Präparat gering (Stępień und Giebułtowicz, 2022) Bewertungen von L-TRP als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch wissenschaftliche Gremien bzw. andere Behörden Das UK Committee on the Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment (COT) schlug im Jahr 2004 eine Höchstmenge von 220 mgkurz fürMilligramm/Tag für die Aufnahme von isoliertem L-TRP über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel vor – basierend auf der mittleren therapeutischen Dosis von 2.228 mgkurz fürMilligramm L-TRP pro Tag, die als NOAEL betrachtet wurde, und unter Anwendung eines Unsicherheitsfaktors von 10. Das Gremium schlussfolgerte, dass eine Zufuhr von 220 mgkurz fürMilligramm L-TRP/Tag über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel kein nennenswertes gesundheitliches Risiko darstellen würde, unter der Voraussetzung, dass das verwendete L-TRP den Spezifikationen des europäischen Arzneibuchs (European Pharmacopoeia) entspricht (COT, 2004). In der Stellungnahme der French Agency for Food Safety (AFSSA)25 aus dem Jahr 2009 wurde die von der COT vorgeschlagene Dosis von 220 mgkurz fürMilligramm/Tag als Grenzwert für die Aufnahme von L-TRP in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel, außer für Personen, die eine antidepressive Therapie erhalten, unterstützt (ANSES, 2009) und von der Norwegian Scientific Committee for Food Safety (VKM) in seiner Risikobewertung zu verschiedenen Aminosäuren im Jahr 2013 ebenfalls als vorläufiger Richtwert vorgeschlagen (VKM, 2013).

Es liegt zudem eine weitere Risikobewertung des VKM zu L-TRP mit Dosierungen von 250 mgkurz fürMilligramm/Tag, 300 mgkurz fürMilligramm/Tag und 450 mgkurz fürMilligramm/Tag in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel aus dem Jahr 2016 vor (VKM, 2016). Das VKM kommt darin zu dem Schluss, dass L-TRP in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel in den angegebenen Dosierungen ein Risiko für gesundheitliche Beeinträchtigungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern von 10 bis 14 Jahren darstellen könnte. 

Dabei wurde auch der vorläufige Richtwert von 220 mgkurz fürMilligramm/Tag als Vergleichswert herangezogen. Kinder unter 10 Jahren wurden bei dieser Bewertung nicht betrachtet. Auf der Grundlage von Untersuchungen zur Urinausscheidung von L-Tryptophan und seiner Metabolite in Abhängigkeit vor der Zufuhr an isoliertem L-Tryptophan sowie auf Basis von Hinweisen auf eine dosisabhängige Sättigung bestimmter Eliminationsprozesse wurde auf dem 9. Workshop für junge gesunde Erwachsene ein Upper Limit of Safe Intake (ULSI)-Wert für Lebensmitteln zugesetztes L-TRP (hauptsächlich als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel) von 4.500 mgkurz fürMilligramm/Tag vorgeschlagen. Die Empfehlung für einen ULSI-Wert beschränkten sich auf hochwertige aminosäurehaltige Produkte, die den Vorgaben der United States Pharmacopeia (USP) entsprechen (Cynober et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2016). Fazit L-TRP ist eine essenzielle Aminosäure und wird täglich mit der üblichen Ernährung aufgenommen. 

Jedoch bestehen bei der gesundheitlichen Bewertung einer isolierten L-TRP- Aufnahme als Supplement aufgrund von Kenntnislücken, insbesondere hinsichtlich gesundheitlicher Auswirkungen länger andauernder Zufuhren, deutliche Unsicherheiten. Eine erhöhte Aufnahme von isoliertem L-TRP beeinflusst die neuronale Serotoninsynthese positiv. Inwieweit die Gabe als Supplement zu einem Anstieg der Synthese und Sekretion von Melatonin in bzw. aus der Epiphyse des Menschen führt, ist nicht klar. 

Ergebnisse aus Tierstudien legen jedoch nahe, dass eine isolierte L-TRP-Gabe mit einem Anstieg der Melatonin-Produktion und -sekretion in der Epiphyse verbunden ist und auch die melatoninproduzierenden, enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts verstärkt Melatonin in die Zirkulation schleusen könnten. Die Anzahl verfügbarer Studien, in denen adverse Effekte isolierter L-TRP-Gaben untersucht wurden, ist begrenzt und daher nicht aussagekräftig genug, um L-TRP-Dosierungen, bei der erste unerwünschte Wirkungen auftreten, zu bestimmen. Bei bisherigen gesundheitlichen Bewertungen der isolierten Aminosäure L-TRP als NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel durch verschiedene wissenschaftliche Gremien wurde aufgrund einer unzureichenden Datenbasis für die Ableitung eines gesundheitsbasierten Richtwerts im Wesentlichen ein pragmatischer Ansatz gewählt. Für die tolerierbare maximale Aufnahme von L-TRP über NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel wurde von der COT ein vorläufiger Richtwert von 220 mgkurz fürMilligramm/Tag vorgeschlagen, der auch von der ANSES und dem VKM bisher bestätigt bzw. für die Risikobewertung herangezogen wurde. 

Bei Anwendung der Aminosäure L-TRP als Arzneistoff in Dosierungen von 1.000–2.000 mgkurz fürMilligramm/Tag wurden Schwindel, Kopfschmerzen und Lichtempfindlichkeit als unerwünschte Wirkungen beobachtet. Isolierte L-TRP-Zufuhren von 1.000–2.000 mgkurz fürMilligramm/Tag können die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr beeinträchtigen. Es fehlen zudem Erfahrungen über die Anwendung von L-TRP in der Langzeittherapie. Reproduktionstoxikologische Befunde, die in einzelnen Tierstudien bei hohen L-TRP- Zufuhren dokumentiert wurden (verminderte Wurfgröße, verminderte Wurfgewichte, erhöhte Jungtiermortaliät) einschließlich negativer Auswirkungen fetaler L-TRP-Expositionen im späteren Erwachsenenalter (erhöhte Inzidenz von Prolaktinomen und Brustdrüsenadenomen), sprechen dafür, schwangere und stillende Frauen von einer Anwendung L-tryptophanhaltiger NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel auszuschließen. Aufgrund mangelnder Daten ist eine gesundheitliche Bewertung isolierter L-TRP-Zufuhren bei Kindern und Jugendlichen nicht möglich. Einige Studiendaten legen nahe, dass eine isolierte L-TRP-Gabe mit einem Anstieg der humanen Melatonin-Produktion und -sekretion verbunden sein könnte. Belastbare wissenschaftliche Daten fehlen aber bisher dazu. 

Zudem ist festzustellen, dass Studien fehlen, in denen systematisch gesundheitliche Effekte von Kombinationen von isoliertem L-TRP und Melatonin im Vergleich zu den Einzelsubstanzen untersucht wurden. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand erlaubt die wissenschaftliche Datenlage keine abschließende Bewertung bzw. keine konkreten Aussagen zur kombinierten Wirkung von L-TRP und Melatonin als isolierte Substanzen in NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel. Es ist allerdings aufgrund theoretischer Überlegungen denkbar, dass es unter einer kombinierten Gabe von isoliertem L-TRP und Melatonin als NEM̶ abhängig von der Dosiskombination̶ zu einer Verstärkung bestimmter Wirkungen, z. B. zu einer verstärkten schlaffördernden oder sedierenden Wirkung, kommen könnte. Auch aufgrund von Überlappungen im Nebenwirkungsprofil (z. B. in Bezug auf das Auftreten von Kopfschmerzen) kann angenommen werden, dass eine Kombination beider Substanzen ein Risiko für eine Erhöhung oder Verstärkung unerwünschter Wirkungen bergen könnte. 

3.2.2 Gesundheitsbedenkliche Beistoffe und Melatonin-Gehalte in melatoninhaltigen NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel 

Eine kanadische Studie testete im Jahr 2017 eine Anzahl von 31 verschiedenen, kommerziell freiverkäuflich erhältlichen melatoninhaltigen Produkten (Flüssigkeiten, Tabletten oder Kapseln) aus Lebensmittelgeschäften und Apotheken auf deren Gehalt an Melatonin und Serotonin. Zum einen wurden hohe Schwankungen bezüglich des auf der Verpackung angegebenen und tatsächlichen Gehalts an Melatonin in den einzelnen Produkten gefunden (-83 % bis +478 %). Auch bzgl. einzelner Produkte zeigten sich Schwankungen von bis zu 465 % zwischen verschiedenen Chargen-Nummern. Insgesamt über- oder unterschritten 71 % der untersuchten Produkte eine 10 % Schwankungsbreite des auf der Verpackung angegebenen Melatonin-Gehaltes. Die höchsten Abweichungen wurden dabei in weichen Kautabletten/Gummidrops gefunden. 

Zum anderen konnte in 8 von 31 Produkten (26 %) Serotonin in Mengen zwischen 1 und 75 μg nachgewiesen werden, was nicht auf der Verpackung deklariert war (Erland und Saxena, 2017; Grigg-Damberger und Ianakieva, 2017). Zudem bewertete eine im Jahr 2022 durchgeführte US-amerikanische Studie die tatsächlich gemessenen Mengen an Melatonin und Cannabidiol (CBD) im Vergleich zu den auf ihren Etiketten angegebenen Mengen von 25 NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel-Produkten (davon 5 Produkte, die sowohl Melatonin als auch CBD enthielten), die in den USA in der Darreichungsform als Gummidrops vermarktet wurden. Von den 25 Produkten konnte in einem Produkt kein Melatonin nahgewiesen werden; die übrigen untersuchten Produkte enthielten Melatonin in einem Konzentrationsbereich zwischen 1,3 mgkurz fürMilligramm und 13,1 mgkurz fürMilligramm Melatonin pro Portionsgröße (deklariert waren 1,0 mgkurz fürMilligramm bis 10 mgkurz fürMilligramm). 

Bei melatoninhaltigen Produkten lagen die Werte der gemessenen Melatonin-Konzentrationen im Bereich von 74 % bis 347 % der deklarierten Melatonin-Konzentrationswerte (Cohen et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2023). Auch wenn die Ergebnisse der Studien nicht automatisch auf in Deutschland erhältliche melatoninhaltige NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel übertragbar sind, so geben die Daten Anlass zur Vorsicht in Hinblick darauf, dass NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel nicht denselben qualitativen Standards unterliegen wie Arzneimittel. 3.2.3 Andere Darreichungform von Melatonin in Form angereicherter Lebensmittel Außer NEMkurz fürNahrungsergänzungsmittel sind auf dem deutschen Markt auch bestimmte Lebensmittel im Handel, die mit Melatonin angereichert sind. Angereicherte Lebensmittel sind Lebensmittel, denen bestimmte Nährstoffe oder sonstige Stoffe mit ernährungsspezifischer oder physiologischer Wirkung zugesetzt wurden, so dass die Mengen dieser Stoffe deutlich über denen liegen, die natürlicherweise in dem jeweiligen Lebensmittel vorkommen.

Auf Basis einer kursorisch durchgeführten Internetrecherche hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung Produkte der Kategorie Tee sowie Getränke identifiziert, die Melatonin enthielten, mit Dosierungen von 1 bis 1,5 mgkurz fürMilligramm pro Portion. Auch in diesen Produkten sind weitere Substanzen wie Lavendel, Baldrian, Passionsblume, Hopfen, Melisse oder Tryptophan zu finden, denen schlaffördernde Wirkungen zugeschrieben werden. Aufgrund möglicher Kombinationswirkungen (z. B. verstärkte schlaffördernde, sedierende Wirkung) dieser Substanzen mit Melatonin gibt auch dies Anlass zur Vorsicht (siehe 3.2.1). 

3.2.4 Bewertung von Melatonin als neuartiges Lebensmittel

Im Rahmen der Verordnung (EU) 2015/2283 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. November über neuartige Lebensmittel wurde im Jahre 2020 ein Antrag nach Artikel 10(1) für den Zusatz von synthetischem Melatonin in Milch gestellt (entsprechend einer Tagesdosis von 1 mgkurz fürMilligramm Melatonin). Die EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) wurde von der Europäischen Kommission daraufhin gebeten, eine wissenschaftliche Stellungnahme zu Melatonin als neuartiges Lebensmittel zu erarbeiten (Request for a scientific opinion on melatonin as a novel food, NF 2020/1705; EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)-Q-2020-00379).26 Über das OpenEFSA Portal ist hingegen inzwischen ersichtlich, dass der Antrag am 02.08.2021 vom Antragsteller zurückgezogen wurde.

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