E-Zigaretten: Kühlstoffe können gesundheitliche Risiken bergen BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat neun weitere „Cooling Agents“ bewertet

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung) hat die gesundheitlichen Risiken weiterer Stoffe in E-Zigaretten bzw. Nachfüllflüssigkeiten (E-Liquids) bewertet, die ein Kälteempfinden erzeugen (sogenannte Cooling Agents, nachfolgend als Kühlstoffe bezeichnet). 

Eine Vielzahl von Kühlstoffen ist in verschiedensten Produkten auf dem Markt zu finden. Mit Blick auf ihr Vorkommen in E-Zigaretten und Nachfüllflüssigkeiten wurde eine Bewertung der relevantesten Verbindungen vorgenommen. In seiner Stellungnahme Nr. 045/2015 vom 30. Juli 2015 hat das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung) die gesundheitlichen Risiken von Zusatzstoffen in Tabakerzeugnissen und E-Zigaretten bewertet, darunter verschiedene Kühlstoffe. 

In der genannten Stellungnahme empfiehlt das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine umfassende Risikobewertung inhalierter Kühlstoffe, insbesondere solcher mit kühlenden und lokalanästhetischen Eigenschaften. In der Stellungnahme 010/2025 vom 11.04.2025 hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine Risikobewertung auf Basis oraler Studien für die in E-Zigaretten häufig eingesetzten Kühlstoffe WS-23, WS-3 und WS-5 vorgenommen (BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung, 2025). Darin wurde festgestellt, dass keine Inhalationsstudien vorliegen, welche für eine Risikobewertung der inhalativen Aufnahme beim Konsum von E-Zigaretten herangezogen werden können. Die Bewertung oraler Studiendaten für die Kühlstoffe ergab, dass in allen betrachteten Expositionsszenarien die jeweilige für mindestens erforderlich gehaltene Sicherheitsmarge für die Exposition (Margin of Exposure, MOEkurz fürMargin of Exposure) unterschritten wurde (Stellungnahme 010/2025). Eine Unterschreitung des MOEkurz fürMargin of Exposure deutet auf ein potenzielles Gesundheitsrisiko für Verbraucherinnen und Verbraucher bei der Nutzung entsprechender Produkte hin. Eine Bewertung der lokalen Inhalationstoxizität auf die Atemwege konnte aufgrund fehlender Studien nicht erfolgen. 

Für die hier vorgelegte toxikologische Bewertung weiterer Kühlstoffe wurden wiederum orale Toxizitätsstudien herangezogen, die jedoch keine Aussagen über spezifische, nur bei Inhalation auftretende Effekte, wie z. B. eine mögliche lokale Wirkung auf die Lunge erlauben. Für die Bewertung wurde der MOEkurz fürMargin of Exposure-Ansatz herangezogen. 

Im Fokus der vorliegenden Bewertung stehen die weiter unten in Tabelle 1 näher beschriebenen neun Kühlstoffe: Isopulegol / Coolact Pkurz fürPhosphor, Menthylacetat, L-Menthyllactat, Menthol, Coolact 10, Menthon, Frescolat MGA, Eucalyptol und WS-12.

Eine wichtige Grundlage der vorliegenden Bewertung bilden Angaben zum Vorkommen und zur Konzentration von Kühlstoffen in verschiedenen Produkten aus dem einheitlichen elektronischen Portal der EU (EU-CEG). Hierdurch konnte, wie auch im Falle der zuvor bewerteten Substanzen WS-23, WS-3 und WS-5, die weite Verbreitung dieser Kühlstoffe in E-Liquids auf dem deutschen Markt belegt werden. Die EU-CEG Daten zeigen weiterhin, dass Art und Konzentration der Kühlstoffe in E-Liquids stark variieren und diese z. T. in hohen Konzentrationen auftreten. Dies ist bezüglich eines gesundheitlichen Risikos insbesondere bei höheren Anwendungskonzentrationen und langem Konsum als kritisch zu betrachten. Vor diesem Hintergrund wurde das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung gebeten, für weitere Kühlstoffe in E-Zigaretten eine gesundheitliche Risikobewertung vorzunehmen. 

Insgesamt wurden für die vorliegende Risikobewertung in einer umfassenden bibliografischen Literaturrecherche 5.144 Veröffentlichungen identifiziert, die in Bezug zur Verwendung sogenannter Cooling Agents in E-Zigaretten und Nachfüllflüssigkeiten stehen. Durch eine verfeinerte Suche wurden 63 Veröffentlichungen ausgewählt, die als relevant für die vorliegende Bewertung betrachtet wurden. Die Suche erfolgte in verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Suchportalen, unter anderem in PubMed, Scopus, Web of Science, Embase, Science Direct, Wiley, CAS SciFinder, OECD eChemPortal, FDAkurz fürLebensmittel- und Arzneimittelbehörde der USA, WHO IRIS, PubChem, Google Scholar, NTP Technical Report Library, Oper Agrar und Chemikalieninfo. Ergänzend kamen spezialisierte Werkzeuge wie die OECD QSAR Toolbox und die Chemical Hazards Database der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) (OpenFoodTox 2.0) zum Einsatz. Auch die öffentlich zugängliche ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur Chemikaliendatenbank der Europäischen Chemikalienagentur mit Informationen aus allen REACH Registrierungen (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur CHEM; Externer Link:https://chem.echa.europa.eu/)Fußnote1Anzeigen wurde systematisch in die Recherche einbezogen.

Die vorliegende Risikobewertung beruht daher auf öffentlich verfügbaren Daten. Wo möglich, wurde auf vorhandene Bewertungen der Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)) oder zu Angaben in der Chemikaliendatenbank ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur CHEM Bezug genommen. Für die betrachteten Substanzen liegen größtenteils nur Studien mit oraler Aufnahme vor. Für alle Substanzen wurde die zur Bewertung verwendete Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) aus Studien mit oraler Verabreichung abgeleitet. Die wenigen vorhandenen Inhalationsstudien sind qualitativ nicht für eine NOAEL-Ableitung geeignet. Dies stellt eine wesentliche Schwäche dieser Risikobewertung dar.

Kühlstoffe bilden eine heterogene Gruppe chemischer Substanzen, die in E-Zigaretten und Nachfüllflüssigkeiten eingesetzt werden, um ein kühlendes, erfrischendes Mund- und Rachengefühl zu erzeugen. Anders als Menthol, das oft mit einem charakteristischen Geruch und Geschmack verbunden ist, sind viele Kühlstoffe geruchlos und geschmacksneutral. Dadurch ermöglichen sie eine sensorische Kühlung ohne Einfluss auf das Aroma des Produkts. Chemisch handelt es sich häufig um substituierte Amid-, Ester- oder Monoterpenderivate, die synthetisch oder semisynthetisch hergestellt werden. Ein wesentliches gemeinsames Merkmal dieser Stoffe ist ihre Wirkung auf den TRPM8 (Transient Receptor Potential Melastatin 8)-Ionenkanal, einen Kälterezeptor, der in sensorischen Neuronen exprimiert wird. Durch Aktivierung dieses Rezeptors vermitteln diese Stoffe ein subjektives Kälteempfinden, unabhängig von einer tatsächlichen Temperaturveränderung.

Die Exposition gegenüber Kühlstoffen erfolgt beim Dampfen primär inhalativ über die Atemwege. Zu der Übertragungseffizienz dieser Substanzen vom E-Liquid in das Aerosol sind kaum Daten verfügbar. Jedoch wurde beispielsweise für Menthon eine Übertragung von über 99 % und für Menthol von über 86 % berichtet (Behar et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2018). Je nach Konzentration im Liquid, Nutzungsverhalten und Gerätetyp können Anwender diesen Stoffen wiederholt und teils hochdosiert ausgesetzt sein. Besonders bei Vielnutzern mit hoher Konsumfrequenz kann eine signifikante systemische Aufnahme nicht ausgeschlossen werden. 

Obwohl die o. g. Kühlstoffe bereits in verschiedenen Produkten eingesetzt werden, ist die Datenlage zur Inhalationstoxizität dieser Substanzen, insbesondere im Kontext von E-Zigaretten, unzureichend. Bisherige toxikologische Bewertungen dieser Substanzen beruhen hauptsächlich auf Studien mit oralen oder dermalen Expositionsszenarien. Da E-Zigaretten eine direkte Inhalation von Aerosolen ermöglichen, ist die Exposition der Atemwege von besonderer Bedeutung. Es besteht daher ein dringender Bedarf an spezifischen Daten zur Inhalationstoxizität und zu möglichen gesundheitlichen Langzeitfolgen.

Einen zusätzlichen, hier nicht umfassend bewerteten Aspekt stellt die mögliche additive oder synergistische Wirkung bei Kombination mehrerer Kühlstoffe in einem Produkt dar. Eine solche Kombination kann nicht nur die sensorische Wahrnehmung verstärken, sondern möglicherweise auch die Toxizität erhöhen, insbesondere wenn reizende Effekte auf Schleimhäuten oder dem Atemwegsepithel auftreten (Rosbrook and Green, 2016; WHO, 2016; Xu et al.kurz füret alii (lat. "und andere"), 2022).

In der hier vorliegenden Risikobewertung wurde erneut der MOEkurz fürMargin of Exposure-Ansatz herangezogen.

Für die o. g. Substanzen wurde, wo möglich, der NOAEL mit der tatsächlichen Exposition verglichen. Die resultierenden MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte (Quotient aus NOAEL und Exposition) zeigen, ob durch die aktuelle Aufnahme der Substanz eine gesundheitliche Beeinträchtigung wahrscheinlich ist. Ein niedriger MOEkurz fürMargin of Exposure-Wert bzw. die Unterschreitung eines vorab festgelegten kritischen MOEkurz fürMargin of Exposure-Wertes deutet dabei auf ein erhöhtes Gesundheitsrisiko hin.

Bei Stoffen, die weder genotoxisch noch kanzerogen sind, liegt der kritische MOEkurz fürMargin of Exposure-Wert in der Regel bei 100 oder darüber. Sollte dieser Wert unterschritten werden, kann eine Gefahr für die menschliche Gesundheit nicht ausgeschlossen werden (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2023a). Im Rahmen dieser Risikobewertung wurden unterschiedliche, für mindestens erforderlich gehaltene MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte (Minimalwerte des MOEkurz fürMargin of Exposure) in Abhängigkeit von der Art der zugrundeliegenden toxikologischen Studien angewendet. Für Stoffe, deren NOAEL aus einer chronischen Studie stammt, wurde eine Sicherheitsmarge von 100 verwendet. Bei Stoffen, für die eine subchronische Studie (z. B. 90-Tage-Studie) als Grundlage diente, wurde eine Sicherheitsmarge von 200 angewendet, um zusätzlich die Unsicherheit bei der Extrapolation von sub-chronischer auf chronische Exposition zu berücksichtigen. Für Stoffe, deren NOAEL auf einer subakuten Studie (z. B. 28-Tage-Studie) basiert, wurde eine Sicherheitsmarge von 600 angewendet, um auf eine chronische Exposition zu extrapolieren (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur, 2012a; EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit), 2012a).

Der MOEkurz fürMargin of Exposure ist kein gesundheitsbezogener Richtwert, d. h. es handelt sich nicht um eine Sicherheitsschwelle, unterhalb derer die tägliche Aufnahme als sicher zu betrachten ist. Der MOEkurz fürMargin of Exposure wird vielmehr dann eingesetzt, wenn Hinweise auf schädliche Wirkungen existieren, die verfügbaren Informationen jedoch nicht ausreichen, um ableiten zu können, welche Menge des Stoffes täglich aufgenommen werden kann, ohne dass es zu Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit kommt.

Die Datenlage zu den Kühlstoffen ist insgesamt sehr begrenzt. Insbesondere in Bezug auf die inhalative Toxizität dieser Stoffe liegen keine relevanten, validen Daten vor. Die verfügbaren Informationen zur systemischen Toxizität nach wiederholter oraler Gabe deuten jedoch auf ein potenzielles Gesundheitsrisiko hin. Da keine relevanten Daten zur inhalativen Aufnahme vorliegen, wird für diese Bewertung von der gleichen systemischen Verfügbarkeit bei inhalativer und oraler Route ausgegangen. Daher wurden keine weiteren Anpassungen für die Extrapolation von oral auf inhalativ vorgenommen. Für einzelne Stoffe wie z. B. Menthol gibt es Daten, welche eine hohe Absorption bei oraler Gabe belegen (OECD, 2003). Zur Absicherung dieser Annahme wurde die gastrointestinale Absorption mithilfe des ADME-Tools SwissADME (http://www.swissadme.ch/) für alle neun Kühlstoffe vorhergesagt. Dabei ergab sich für alle Substanzen eine hohe gastrointestinale Absorption. Aus diesem Grund wurde auf einen zusätzlichen Korrekturfaktor bei der Extrapolation von oral zu inhalativ verzichtet, da eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit über beide Aufnahmewege angenommen werden kann.

In dieser Bewertung wurden MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte für neun Stoffe berechnet, die als Kühlstoffe in E-Zigaretten zum Einsatz kommen. Dabei wurde die tägliche Aufnahme bei drei unterschiedlichen Verbrauchsniveaus (1, 5 und 40 ml pro Tag) betrachtet. Um Unterschiede in der Studiendauer der für die Kühlstoffe verfügbaren Studien angemessen zu berücksichtigen, wurden wie oben beschrieben kritische MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte (Minimalwerte des MOEkurz fürMargin of Exposure) in Abhängigkeit von der Studiendauer gewählt. Damit wurde gemäß den Empfehlungen von EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) und ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur sichergestellt, dass bei kürzerer Studiendauer ein höherer Unsicherheitsfaktor in die Bewertung einfließt, um mögliche Langzeitwirkungen besser zu berücksichtigen.

Die Auswertung der berechneten MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte zeigt, dass bei mittlerem (5 ml/Tag) und hohem Konsum (40 ml/Tag) für die meisten bewerteten Kühlstoffe eine Unterschreitung der jeweiligen Minimalwerte des MOEkurz fürMargin of Exposure vorliegt. Das bedeutet, dass bei diesen Expositionsniveaus für sämtliche Stoffe ein gesundheitliches Risiko nicht ausgeschlossen werden kann. Für die Stoffe WS-12, Frescolat MGA und Menthyllactat liegen die berechneten MOEkurz fürMargin of Exposure-Werte bereits bei dem niedrigsten Konsumniveau (1 ml/Tag) unterhalb des jeweils kritischen MOEkurz fürMargin of Exposure-Wertes. Das bedeutet, dass für diese drei Stoffe bei keiner der betrachteten Konsummengen eine ausreichende Sicherheitsmarge besteht. Folglich kann ein gesundheitliches Risiko selbst bei geringem Gebrauch (1 ml/Tag) nicht ausgeschlossen werden. 

Bei der vorliegenden Bewertung wurden die einzelnen Kühlstoffe jeweils separat betrachtet. In der realen Anwendung könnte die Gesamt-Exposition gegenüber Kühlstoffen jedoch höher ausfallen, da viele E-Liquids Mischungen mehrerer Kühlstoffe enthalten. Laut Angaben aus dem EU-CEG werden in zahlreichen E-Zigaretten nicht nur ein, sondern mehrere Kühlstoffe kombiniert; vereinzelt wurden sogar Produkte gemeldet, die bis zu acht verschiedene Kühlstoffe enthalten. So wird Menthol in 44 201 notifizierten Produkten verwendet, davon in 13 233 als einziger Kühlstoff. In den übrigen Fällen wird es mit bis zu sieben weiteren Kühlstoffen kombiniert. Berücksichtigt man die Gesamtheit aller Kühlstoffe in den erfassten Produkten, liegt der 95. Perzentilwert der Konzentration bei 50 mgkurz fürMilligramm/mlkurz fürMilliliter. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, in Zukunft auch Stoffkombinationen und mögliche additive und synergistische Effekte zu berücksichtigen. Hier ist allerdings die Datenlage aktuell noch deutlich begrenzter.