Bedruckte Bäckertüten oder gefärbte Servietten: Gesundheitliche Beeinträchtigungen sind durch die Freisetzung bestimmter Farbmittelbestandteile nicht zu erwarten Neue Daten erlauben aktualisierte Bewertung von Naphthol AS, NAAX, NDPA und HNS in Lebensmittelkontaktmaterialien

Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hatte bereits 2019 eine gesundheitliche Bewertung der in den Migrationsexperimenten bestimmten Mengen dieser Stoffe durchgeführt. Aufgrund neu vorgelegter Daten zur Stabilität und Toxizität einiger der Verbindungen, hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung die Freisetzungsmengen neu bewertet.

Es existieren keine gesetzlichen oder normativen Grenzwerte für die Freisetzung der in Abbildung 1 gezeigten Verbindungen aus Papier und Karton. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat, ausgehend von toxikologischen Daten zu den genannten Verbindungen und chemisch/strukturell ähnlichen Verbindungen sowie in silico-Daten, gesundheitlich akzeptable Aufnahmewerte abgeleitet.

Danach sind bei einer Aufnahme von 360 µgkurz fürMikrogramm HNS bei einem 60 kgkurz fürKilogramm schweren Menschen pro Tag keine gesundheitlichen Beeinträchtigungen zu erwarten.

Für Naphthol AS, NAAX und NDPA hat das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung aus den vorhandenen Daten abgeleitet, dass eine Freisetzung vermutlich genotoxischer bzw. kanzerogener Anilinderivate, wenn überhaupt, nur in Mengen stattfindet, bei denen kein genereller Anlass zu einer erhöhten gesundheitlichen Besorgnis besteht: Da umfassende toxikologische Langzeitstudien in vivo zu Naphthol AS, NAAX und NDPA fehlen, erfolgte die Bewertung auf der Grundlage einer in vitro Studie sowie des „Threshold of Toxicological Concern“ (TTCkurz fürThreshold of Toxicological Concern)-Konzeptes. Nach dem TTCkurz fürThreshold of Toxicological Concern-Konzept ist die tägliche Aufnahme eines genotoxisch kanzerogenen Stoffes von höchstens 0,15 µgkurz fürMikrogramm pro Person nicht mit einem erhöhten Grund zur Besorgnis verbunden. Für nicht-genotoxische Substanzen ist im Bereich FCM nach dem „Note for Guidance“ der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)) eine tägliche Aufnahmemenge von bis zu 50 µgkurz fürMikrogramm pro Person gesundheitlich akzeptabel (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) Panel on Food Additives et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2008). Mit der typischerweise zugrunde gelegten Annahme (Verzehr von einem Kilogramm Lebensmittel, das im Kontakt mit dem FCM war, pro Tag) ergibt sich daraus eine tolerierbare Migration von bis zu 50 µgkurz fürMikrogramm pro kgkurz fürKilogramm Lebensmittel.

HNS, NAAX und NDPA waren in nahezu der Hälfte der untersuchten 51 Proben nachweisbar, Naphthol AS in 10 Proben. Auffällig war vor allem Verpackungspapier für Backwaren, das häufig mehrere der Substanzen enthielt und in den Wasserextrakt abgab. Andere Probengruppen wie Trinkhalme, Muffinformen und Servietten zeigten insgesamt deutlich weniger und deutlich geringere Freisetzungen. In jeder Probengruppe gab es Proben, in denen Naphthol AS, NAAX und NDPA nicht nachgewiesen wurden. Die gemessenen Migrationswerte für HNS bzw. NAAX und NDPA waren alle kleiner als 360 µgkurz fürMikrogramm/l bzw. kleiner als 50 µgkurz fürMikrogramm/l. Entsprechend ergibt sich aus diesen Migrationswerten kein erhöhtes Gesundheitsrisiko. Für einzelne Proben (n = 2) wurde eine Migration oberhalb von 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel für Naphthol AS beobachtet. Die toxikologische Datenlage ist aktuell nicht ausreichend, um diese Migration gesundheitlich bewerten zu können. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt entsprechend, dass kein Übergang von Naphthol AS (sowie von NAAX und NDPA) oberhalb von 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel stattfinden sollte. Die Hersteller sollten ihre Rohstoffe und Endprodukte auf Verunreinigungen mit diesen Substanzen bzw. deren Freisetzung prüfen und ggf. Alternativen zu den verwendeten Materialien suchen.

3.1.1.1 Mögliche Gefahrenquellen

Bei der Produktion von Papier und Karton, die zu verschiedenen Lebensmittelbedarfsgegenständen weiterverarbeitet werden sollen, wird eine Vielzahl von Hilfs- und Veredelungsstoffen eingesetzt, um die für die jeweilige Anwendung gewünschten Eigenschaften zu erzeugen. Die vier Stoffe Naphthol AS, HNS, NAAX und NDPA sind sehr wahrscheinlich der Gruppe der Ausgangsstoffe, Verunreinigungen oder Abbauprodukte von (Azo-) Farbmitteln zuzuordnen. Darauf deuten die Listung von NAAX und 2-Naphthol im Anhang 10 zu Druckfarben der Schweizer Bedarfsgegenständeverordnung (EDI 2017) sowie die chemische Struktur der vier Verbindungen hin.

3.1.2.1 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Exkretion (Ausscheidung)

Dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung liegen zu keiner der vier Verbindungen toxikokinetische Daten vor. Zur theoretischen Abschätzung einer möglichen Resorption der Verbindungen kann die „Rule of five“ (Lipinski et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2001) verwendet werden. Nach dieser Regel weisen gut resorbierbare Stoffe eine Molmasse von kleiner 500 g/mol und nicht mehr als fünf Wasserstoffbrückendonatoren, nicht mehr als zehn Wasserstoffbrückenakzeptoren sowie einen Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (LogP_OW) ungefähr zwischen 0 und 5 auf. Dies trifft auf alle vier betrachteten Verbindungen zu (siehe Tabelle 1).

Da zudem in der Literatur für jeden der Stoffe oder für chemisch/strukturell ähnliche Verbindungen in verschiedenen Studien systemische Toxizität berichtet wird (siehe unten), ist davon auszugehen, dass alle vier Verbindungen in relevanten Mengen über den Magen-Darm-Trakt ins Blut resorbiert werden. Für Naphthol AS, NAAX und NDPA ist die Frage der Metabolisierung und damit verbundenen Spaltung der Amidbindung von großer Bedeutung, da auf diesem Wege die primären aromatischen Amine Anilin bzw. 2,4-Dimethylanilin gebildet werden könnten. Anilin ist entsprechend VO (EG) Nr. 1272/2008 als mutagen und karzinogen der Klasse 2 eingestuft. 2,4-Dimethylanilin steht ebenfalls im Verdacht, mutagen und karzinogen (BAuA 2016) zu sein (siehe unten).

Naphthol AS: Nach der in silico-Vorhersage des Metabolismus mit Hilfe der OECD-Toolbox Version 4.6 tritt keine Spaltung der Amidbindung auf. Dass allerdings das Spaltprodukt HNS in einer Vielzahl von Proben gefunden wurde und zudem auch das Spaltprodukt Anilin in einer Probe nachgewiesen werden konnte (siehe Abschnitt 2 und 3.1.1), könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Verbindung möglicherweise labil genug ist, um bereits in der technischen Anwendung oder danach gespalten zu werden. Die mögliche Spaltung von Naphthol AS in das primäre aromatische Amin Anilin nach oraler Aufnahme während der Verdauung wurde in zwei verschiedenen in vitro Modellen untersucht (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022). Ein Modell folgte den Empfehlungen der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit)), während das andere Modell vom Niederländischen Nationalen Institut für öffentliche Gesundheit und Umwelt (RIVM) entwickelt wurde. Das von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) empfohlene Protokoll umfasst schärfere Bedingungen und eine längere Inkubationsdauer. Die beiden Modelle simulieren das aufeinanderfolgende Einwirken von Speichel, Magensaft und Darmflüssigkeit auf die Substanzen nach. Nach der Inkubation von Naphthol AS in beiden Verdauungsmodellen wurden mögliche Spaltprodukte mittels LC-MS/MS analysiert. Vor Beginn des Experiments wurde für Napthol AS ein Gehalt von 0,09 % Anilin als Verunreinigung gemessen. Über dieses Hintergrundniveau hinaus wurde weder im EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) Modell noch im RIVM Modell ein Anstieg der Anilinkonzentration beobachtet. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass unter den gewählten Bedingungen keine nachweisbare Hydrolyse von Naphthol AS zu Anilin stattfindet.

NAAX: Invivo wurde nach oraler Verabreichung von NAAX an Ratten die Bildung von 2,4-Dimethylanilin und dessen Bindung an Hämoglobinmoleküle im Blut der Ratten beobachtet (BUA 1992; Sabbioni 1999). Eine Aussage zur Metabolisierungsrate lässt die Studie jedoch nicht zu. Mit Hilfe der OECD-Toolbox Version 4.6 generierte in silico-Daten stützen den in vivo-Befund, da 2,4-Dimethylanilin als ein möglicher Metabolit vorhergesagt wird. In einer Arbeit von Rasper (2016) wurde zudem gezeigt, dass NAAX bei 80 °Ckurz fürGrad Celsius bereits in wässriger Lösung – ohne enzymatische Einwirkung – gespalten wird und das umso mehr, je niedriger der pH-Wert der Lösung ist. Das bei dieser Spaltung entstehende 2,4-Dimethylanilin wurde von der LUA Sachsen in 2 Proben zusätzlich zu NAAX nachgewiesen (siehe Abschnitt 2 und 3.1.1).

Zudem wurde in einer aktuellen Studie in vitro Verdauungsmodelle eingesetzt, um die mögliche Spaltung von NAAX zu 2,4-DMA zu untersuchen (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022). Zu diesem Zweck wurden, wie oben beschrieben, zwei unterschiedliche in vitro Verdauungsmodelle eingesetzt, und zwar eines von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) und das andere von RIVM. Das Verdauungsmodell der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) zeigte, dass NAAX sowohl im Speichel als auch im Magensaft zu 2,4-DMA gespalten wurde, nicht jedoch in Darmflüssigkeit. Die höchste Spaltungsrate, 0,053 %, trat im Magensaft-Simulanz nach 4 Stunden Inkubation auf. Das vom RIVM erstellte in vitro Verdauungsmodell hingegen zeigte die Spaltung von NAAX in 2,4-DMA in allen drei Verdauungssimulanzien, allerdings mit geringeren Raten. Die maximale Hydrolyserate lag bei 0,033 %. Beide Modelle zeigen also eine sehr geringe Spaltung von NAAX zu 2,4-DMA, die leicht unterschiedlichen Ergebnisse sind wahrscheinlich auf die leicht verschiedenen Zusammensetzungen und pH-Werte der Simulanzien in den beiden in vitro Verdauungsmodellen zurückzuführen.

NDPA: Die Spaltung von Arylacetamiden wie NDPA kann in vivo durch das Enzym Arylacetamid-Deacetylase (AADAC) katalysiert werden (Fukami et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2015; Yoshida et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2018). Die Reaktion ist beispielsweise für die dem NDPA strukturell sehr ähnlichen Arzneistoffe Indiplon, Flutamid und Phenacetin gut untersucht (Kobayashi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2012; Shimizu et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2014; Watanabe et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2009). Da auch mit Hilfe der OECD-Toolbox Version 4.6 generierte in silico-Daten auf eine Spaltung der Amidbindung des NDPA hindeuten, ging das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung in seiner ursprünglichen Risikobewertung davon aus, dass eine Freisetzung von 2,4-Dimethylanilin während der Metabolisierung von NDPA stattfindet. Zudem hatte die LUA Sachsen zusätzlich zu NDPA in 2 Proben 2,4-Dimethylanilin nachgewiesen (siehe Abschnitt 2 und 3.1.1), was ebenfalls auf eine mögliche Spaltung von NDPA hindeutete. In einer neueren Studie wurden zwei verschiedene in vitro Verdauungsmodelle zur Untersuchung der potenziellen Spaltung von NDPA zu 2,4-DMA verwendet (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022). In dem von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) empfohlenen Verdauungsmodell zeigte sich ein zeitabhängiger Anstieg von 2,4-DMA nach der Inkubation mit Magensaft-Simulanz, wobei die höchste Rate bei 0,21 % nach 4 Stunden Inkubation lag. Im Gegensatz dazu wurde in Speichel- und Darmflüssigkeitssimulanzien eine geringe oder gar keine Spaltung (<0,02 %) beobachtet. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurde auch bei dem vom RIVM erstellten in vitro Verdauungsmodell eine Bildung von 2,4-DMA hauptsächlich nach der Inkubation mit Magensaft-Simulanz beobachtet (Maximum: 0,021 % nach 4 Stunden), während die anschließende Inkubation mit einem Darmflüssigkeitssimulanz zu keinem weiteren Anstieg an 2,4-DMA führte. Arylacetamid-Deacetylase (AADAC) war in dem Enzymmix nicht enthalten, weshalb eine Unsicherheit bestehen bleibt, ob NDPA in vivo in der Leber nicht doch gespalten werden könnte.

3.1.2.2 Genotoxitität / Kanzerogenität

Außer für NDPA liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung zu keiner der vier Verbindungen vollständige Originaldaten vor. Keine der Verbindungen wurde entsprechend Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP) harmonisiert eingestuft. Zudem wurde für keine der Verbindungen eine Karzinogenitätsstudie, beispielsweise entsprechend nach OECD Richtlinie 451, durchgeführt. Für NAAX und HNS liegen Zusammenfassungen von Studien zur Genotoxizität vor. Für NDPA liegen zwei in vitro Tests entsprechend der OECD Richtlinien zur Genotoxizität vor. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung hat zudem mit Hilfe der OECD-Toolbox Version 4.6 sowie der Algorithmen „Derek Nexus“ (Version 1.1) sowie „Sarah Nexus“ (Version 2.0) in silico Vorhersagen zur Genotoxizität und Karzinogenität erstellt sowie Möglichkeiten eines „Read-across“ zu strukturell ähnlichen Verbindungen erwogen. Nachfolgend sind die vorhandenen Daten und die Ergebnisse der Vorhersagen bzw. des „Read-across“ dargestellt.

3.1.2.3 Studiendaten

NDPA: Es liegen zwei in vitro Studien zur Genotoxizität vor: ein Mutagenitätstest in Bakterien (Ames-Test, entsprechend OECD Richtlinie 471) und ein in vitro Mikrokern-Test (entsprechend OECD Richtlinie 487). NDPA verursachte unabhängig von der Stoffwechselaktivität keine Veränderung der Anzahl der Revertantenkolonien. Ebenso hat NDPA sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung nicht zu einer Erhöhung der Anzahl mikrokernhaltiger humaner Lymphozyten geführt. NDPA zeigte unter den Testbedingungen keine genotoxischen Wirkungen und Studien wurden entsprechend der Richtlinien durchgeführt.

Naphthol AS: Es liegen zwei japanische Studien zur Genotoxizität vor: ein Mutagenitätstest in Bakterien (Ames-Test) und ein in vitro-Chromosomenaberrationstest (JECDB 2019a). Aus den englischsprachigen Ergebnistabellen geht hervor, dass die Substanz als in vitro nicht genotoxisch zu bewerten ist. Ob alle Vorgaben der entsprechenden OECD-Richtlinie 471 bzw. 473 eingehalten wurden, ist aus den englischsprachigen Ergebnistabellen nicht ersichtlich. In vivo Untersuchungen zur Genotoxizität liegen nicht vor.

NAAX: Im bei der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur vorliegenden Registrierungsdossier (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019g) sind eine Studie zur Mutagenität in Bakterien entsprechend OECD Richtlinie 471 (Ames-Test) und ein in vitro-Chromosomenaberrationstest entsprechend OECD Richtlinie 473 aufgeführt. Die Studien wurden von den Registranden als valide und entsprechend der Richtlinien durchgeführt eingestuft. Bei beiden Studien wurde sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung keine genotoxische Wirkung von NAAX beobachtet. Diese Einschätzung wird auch durch das „Beratergremium für umweltrelevante Altstoffe“ der Gesellschaft Deutschscher Chemiker (GDCh) geteilt (BUA 1992). Allerdings ist nicht klar, ob die Testbedingungen und der eingesetzte Enzym Mix (S9) aus der Rattenleber geeignet sind, eine mögliche Abspaltung von 2,4-Dimethylanilin aus NAAX in vivo zu modellieren.

HNS: Im bei der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur vorliegenden Registrierungsdossier (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019i) sind eine Studie zur Mutagenität in Bakterien entsprechend OECD Richtlinie 471 (Ames-Test), ein in vitro Chromosomenaberrationstest entsprechend OECD Richtlinie 473 und ein in vivo Chromosomenaberrationstest entsprechend OECD Richtlinie 475 an Hamstern nach oraler Verabreichung der Substanz aufgeführt. Die Studien wurden von den Registranden als valide und entsprechend der Richtlinien durchgeführt eingestuft. Als Einschränkung ist beschrieben, dass bei dem in vivo Chromosomenaberrationstest nur sehr wenige Zellen untersucht wurden. Die Substanz wurde als nicht genotoxisch im Ames-Test, jedoch als genotoxisch im in vitro Chromosomenaberrationstest (ohne metabolische Aktivierung) bewertet. Dieser Bewertung schloss sich auch die OECD an (OECD 2004). In vivo zeigte HNS keine genotoxischen Eigenschaften. Allerdings ist die Validität der Studie aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Zellen sehr eingeschränkt. Zusätzlich ist in der Literatur ein in vivo Mikrokerntest entsprechend OECD Richtlinie 474 beschrieben (JECDB). Der Studienbericht ist in japanischer Sprache verfasst, die Ergebnistabellen sowie eine Zusammenfassung liegen in englischer Sprache vor. Demnach ist HNS als nicht genotoxisch zu bewerten. Aus den englischen Passagen ist nicht ersichtlich, ob die Vorgaben der OECD Richtlinie 474 eingehalten wurden. Daher wurde die aus der Studie extrahierbare japanische Zusammenfassung übersetzt. Die Autoren berichten im methodischen Teil, dass pro Tier 2000 polychromatische Erythrozyten untersucht wurden, was der Vorgabe aus der OECD Richtlinie 474 entspricht.

In silico-Daten

In der Tabelle 2 sind die mittels der OECD-Toolbox Version 4.6 sowie die mittels der Algorithmen „Derek Nexus“ (Version 6.3) und „Sarah Nexus“ (Version 3.3) erzeugten Vorhersagen zur Genotoxizität / Kanzerogenität inklusive der jeweiligen Begründung darge-stellt. Dabei wird deutlich, dass bis auf HNS alle Verbindungen aufgrund ihrer chemischen Struktur ein Potential zur Bindung an Proteine aufweisen, aber nicht an die DNA. Die im Abschnitt 3.1.2.1 diskutierte Freisetzung von Anilinderivaten wird auch durch die in silico-Vorhersagen als möglich eingestuft. Für HNS ist nur die Vorhersage, dass die Verbindung zur Bildung von Mikronuklei bzw. Chromosomenaberrationen führen könnte, positiv, was der Vorhersagealgorithmus mit dem Vorliegen einer chinoiden Struktur und der Möglichkeit einer Addition eines Nukleophils an eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung begründet (Michael-Addition). Beides scheint nichtzutreffend, da die Verbindung keine chinoide Struktur aufweist und die Michael-Addition zur Aufhebung der Aromatizität führen würde und damit energetisch ungünstig wäre. Somit ist dieser alert als nichtzutreffend zu bewerten. Für Naphtol AS lagen überwiegend negative Ergebnisse vor mit Ausnahme von Sarah Nexus, dass ein positives Ergebnis mit einer niedrigen Sicherheit zeigte. Zusammenfassend gibt es keinen starken Hinweis auf eine Genotoxizität von Naphtol AS. Bei NAAX weist Derek Nexus auf ein mögliches Risiko hin (aromatische Amine), Sarah Nexus liefert jedoch ein negatives Ergebnis. Insgesamt geben die verschiedenen Tools gegensätzliche Ergebnisse, ein klarer Concern für Genotoxizität lässt sich daraus nicht ableiten. Für NDPA zeigen sich konsistente Strukturalerts bei Derek Nexus und der OECD Toolbox hinsichtlich einer möglichen Genotoxizität durch aromatische Amine. Insgesamt weist NDPA das höchste Risiko im Vergleich der untersuchten Substanzen auf.

3.1.2.4 Sonstige Toxizität

Naphthol AS: Es liegt eine japanische Screening-Studie an SD-Ratten zur kombinierten Toxizität nach wiederholter Aufnahme und zur Reproduktionstoxizität nach OECD-Richtlinie 422 vor (JCHECK 2019). Dabei wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen Dosen von 0, 40, 200 und 1000 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm Körpergewicht (KG)/Tag per Schlundsonde verabreicht. Aus den englischsprachigen Ergebnistabellen geht hervor, dass – bis auf wenige Abweichungen bei einigen Laborparametern (Chlorid, Phosphat) in der höchsten Dosis – keine Effekte beobachtet wurden. Die Dosis, bei der keine adversen Effekte beobachtet wurden (NOAEL), betrug 1000 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag (höchste Dosis). Eine Screening-Studie stellt jedoch lediglich einen ersten Hinweis auf eventuelle Effekte bei lebenslanger ExpositionDialog schließenExpositionExpositionZum Glossareintrag dar und kann eine subchronische oder chronische Studie nicht ersetzen. Die Ableitung einer duldbaren täglichen Aufnahmemenge (TDIkurz fürTolerable Daily Intake (tolerierbare tägliche Aufnahmemenge)) ist daher auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht möglich.

NAAX: Es liegt eine japanische Screening-Studie an Sprague-Dawley-Ratten zur kombinierten Toxizität nach wiederholter Aufnahme und zur Reproduktionstoxizität nach OECD Richtlinie 422 vor (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019f; JECDB 2019b). Dabei wurden über einen Zeitraum von 44 Tagen Dosen von 0, 8, 25, 80 und 250 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm Körpergewicht (KG)/Tag per Schlundsonde verabreicht. Es wurden folgende Effekte beobachtet: Anzeichen einer Methämoglobinämie in den beiden höchsten Dosisgruppen (verringerte Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokritwerte sowie erhöhte Methämoglobinwerte), wie sie typisch sind bei einer Exposition gegenüber Anilinderivaten (Kobayashi et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2012); Nekrosen in der Milz sowie erhöhte Milzgewichte, Ablagerungen von Hämosiderin in der Leber und von eosinophilen Blutkörperchen in der Niere in den beiden höchsten Dosisgruppen. Der NOAEL betrug 25 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag. Eine Screening-Studie stellt jedoch lediglich einen ersten Hinweis auf eventuelle Effekte bei lebenslanger Exposition dar und kann eine subchronische oder chronische Studie nicht ersetzen. Die Ableitung eines TDIkurz fürTolerable Daily Intake (tolerierbare tägliche Aufnahmemenge) ist daher auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht möglich.

NDPA: Es liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung keine Studien nach wiederholter Aufnahme vor. Wie im Abschnitt 3.1.2. dargestellt, ist eine Spaltung der Verbindung im Magen-Darm-Trakt zu erwarten. Vor kurzem publizierte Daten (siehe oben) zeigen eine nur sehr geringe Spaltung von NDPA in Verdauungssimulanzien.

HNS: Im Registrierungsdossier der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019i) sind eine subchronische Studie an Ratten entsprechend OECD Richtlinie 407 und eine Eingenerationenstudie an Ratten zur Reproduktionstoxizität entsprechend OECD Richtlinie 415 angegeben. Originaldaten liegen nur für letztere in japanischer Sprache mit englischsprachigen Ergebnistabellen vor (JECDB 2000) . Beide Studien wurden auch von der OECD bewertet (OECD 2004). In der subakuten Studie wurden erniedrigte Serum-Phosphat-Konzentrationen und erhöhte Bilirubinkonzentrationen im Serum und Urin beider Geschlechter festgestellt. Die Weibchen wiesen zudem leicht erhöhte Lebergewichte in der höchsten Dosis, sowie bei je einem Tier der höchsten und mittleren Dosisgruppe, eine Nekrose der Nebenniere auf. Als NOAEL wurde demnach die niedrigste Dosis von 12 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag angesehen. In der Eingenerationenstudie wurde der Elterngeneration (F0) vor der Verpaarung, während der Trächtigkeit und danach insgesamt 98 Tage lang HNS per Schlundsonde zugeführt. Dabei wurde auf Auswirkungen auf den Nachwuchs (F1), aber auch auf adverse Effekte bei der F0 hin untersucht. Der einzige für den Nachwuchs beobachtete Effekt war ein reduziertes mittleres Körpergewicht in der höchsten Dosisgruppe (200 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag). In der F0 Generation wurden in der Hochdosisgruppe vereinzelt Lebervergrößerungen beobachtet. Zudem zeigte die histologische Untersuchung Hyperplasien der Schleimhaut des Vormagens. Der NOAEL betrug 12,5 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag. Eine Reihe von Informationen, beispielsweise zu einzelnen Organgewichten sowie Urin- und Blutparametern, wie sie für eine subchronische Studie entsprechend OECD Richtlinie 408 vorgeschrieben sind, sind in der vorliegenden Studie nicht dokumentiert. Einige wichtige Informationen zur Bewertung der Toxizität nach wiederholter Aufnahme fehlen demnach.

Anilinderivate: Wie im Abschnitt 3.1.2.1. beschrieben, können bei oraler Aufnahme von Naphthol AS, NAAX und NDPA durch deren Spaltung möglicherweise Anilin bzw. 2,4-Dimethylanilin freigesetzt werden. In Verdauungssimulanzien wurde jedoch nur ein sehr geringer Anteil der Substanzen tatsächlich gespalten.

• Anilin: Anilin ist entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP) als Mutagen (Klasse 2, „kann vermutlich genetische Defekte verursachen“) und Karzinogen (Klasse 2, „kann vermutlich Krebs erzeugen“) eingestuft. Im Ames-Test wurde Anilin zwar als nicht genotoxisch getestet, allerdings liegen positive Mutagenitätstests an Säugerzellen sowie positive in vitro Mikrokern- und Chromosomenaberrationstests vor (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019m; EU 2004). In vivo waren die Ergebnisse nicht eindeutig. In Mäusen wurden clastogene Effekte nicht oder nur bei sehr hohen, systemisch toxischen Dosen beobachtet; bei Ratten hingegen traten diese Effekte auch bei deutlich niedrigeren Dosen auf (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019m; EU 2004). Im gleichen Maße unterschieden sich die Ergebnisse der Tierstudien auch in Hinblick auf Karzinogenität. So konnte an Mäusen keine karzinogene Wirkung nachgewiesen werden, während an Ratten die Bildung von Sarkomen der Milz beobachtet wurde (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019m; EU 2004). Beim Menschen wird Anilin schon seit dem 19. Jahrhunderts als Auslöser für Blasenkrebs diskutiert. Auch in modernen Studien wurde bei Arbeitern, die verschiedenen Chemikalien, unter anderem Anilin, ausgesetzt waren, ein erhöhtes Auftreten von Blasenkrebs nachgewiesen. Der Effekt konnte aber nicht eindeutig dem Anilin zugeordnet werden (EU 2004).
• 2,4-Dimethylanilin (DMA): DMA ist nicht harmonisiert eingestuft. Im Registrierungsdossier der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur sind zwei positive in vitro-Chromosomenaberrationstests sowie positive Ames-Tests angegeben (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019h). In vivo-Daten zur Mutagenität sind dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung nicht bekannt. Zur Karzinogenität ist bei der ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur eine 18-Monatsstudie an Mäusen und Ratten angegeben. Für keine der Studien liegen dem BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung die Originaldaten vor. Die Karzinogenitätsstudie ist nicht unter GLP und mit einigen Abweichungen zur entsprechenden OECD Richtlinie 451 durchgeführt worden. So wurden beispielsweise nur zwei Dosisgruppen und bei den Ratten nur die Männchen untersucht. Auffälligkeiten zeigten sich nur bei den weiblichen Mäusen. In der Hochdosisgruppe (250 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag) war die InzidenzDialog schließenInzidenzInzidenzZum Glossareintrag für Lungentumore im Vergleich zur Kontrolle signifikant erhöht. Da der entsprechende Mausstamm (CD-1) bekannt ist, auch spontan diese Krebsform auszubilden, ist fraglich, ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Bis zum Vorliegen entsprechender in vivo-Studien muss aber zumindest davon ausgegangen werden, dass DMA möglicherweise genotoxisch ist, zumal die strukturell sehr ähnliche Verbindung 2,6-Dimethylanilin harmonisiert als Karzinogen (Klasse 2, „kann vermutlich Krebs erzeugen“) eingestuft ist (ECHAkurz fürEuropäische Chemikalienagentur 2019a).

3.1.2.5 Zusammenfassung und Ableitung gesundheitlich akzeptabler Aufnahmemengen

Naphthol AS: Aus den vorliegenden experimentellen Daten lässt sich schließen, dass Naphthol AS in vitro nicht genotoxisch ist. Die in silico-Daten deuten zwar auf ein gewisses Potential zur Bindung an DNA und Proteine hin, doch bei Studien (inklusive in vivo-Studien) an chemisch / strukturell ähnlichen Verbindungen wurde kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. In einer Screening-Studie zur Toxizität nach wiederholter Aufnahme und zur Reproduktionstoxizität traten auch in der höchsten Dosisgruppe von 1000 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag keine adversen Effekte auf. Umfassende Daten zur (sub)-chronischen Toxizität fehlen jedoch. In einer früheren Version dieser Stellungnahme wurde es jedoch als wahrscheinlich angesehen, dass im Magen-Darm-Trakt durch Spaltung der Amidbindung das genotoxische Kanzerogen Anilin freigesetzt wird. Dies wurde nun mithilfe eines in vitro Verdauungsmodell untersucht, und unter den angewendeten Testbedingungen konnte keine Hydrolyse von Naphthol AS nachgewiesen werden. Die Ergebnisse wurden durch zwei verschiedene Verdauungsmodells bestätigt, von denen eines dem von der EFSAkurz fürEuropean Food Safety Authority (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) empfohlenen Protokoll entspricht. Die NachweisgrenzeDialog schließenNachweisgrenzeLimit of detectionZum Glossareintrag für Anilin im Magensimulanz liegt bei 0,9 ng/mlkurz fürMilliliter. Unter Anwendung dieses Wertes als Freisetzungsmenge für Anilin ergab sich eine maximale Spaltung von Naphthol AS von 0,023 %.

Auf Grundlage dieser Daten bewertet das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine Freisetzung von Naphthol AS von bis zu 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel als akzeptabel. Mit einer Spaltung von 0,023 % würde dies eine Bildung von maximal 0,012 µgkurz fürMikrogramm Anilin/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel bedeuten.

Zudem haben wir das Margin of Exposure (MOEkurz fürMargin of Exposure) als Instrument für die Risikocharakterisierung angewendet. Basierend auf dem NOAEL von 1000 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag aus der oben genannten Studie und der höchsten gemessenen Expositionswert von 274 µgkurz fürMikrogramm/Person/Tag sowie unter Anwendung eines Sicherheitsfaktors von 6 zur Extrapolation aus einer subakuten Studie, wurde ein MOEkurz fürMargin of Exposure von 36470 berechnet. Dieser MOEkurz fürMargin of Exposure-Wert deutet selbst bei der höchsten Exposition auf ein geringeres Risiko für Verbraucherinnen und Verbraucher hin.

NAAX: Aus den vorliegenden experimentellen Daten für NAAX und strukturähnliche Verbindungen lässt sich schließen, dass NAAX in vitro nicht genotoxisch ist. Die in silico-Daten sagen jedoch ein beträchtliches genotoxisches und kanzerogenes Potential für NAAX voraus, vor allem aufgrund seines Charakters als wahrscheinlicher Anilin-Vorläufer. Entsprechende in vivo-Metabolismusstudien weisen die Freisetzung von 2,4-Dimethylanilin und dessen anschließende Bindung an Hämoglobin nach. Auch eine Screening-Studie zur Toxizität nach wiederholter Aufnahme und zur Reproduktionstoxizität weist neben Effekten auf Leber, Niere und Milz typische Merkmale einer Methämoglobinämie nach, wie sie nach Bindung von Anilinderivaten an Hämoglobin auftreten kann. In einem in vitro Verdauungsmodell wurde die höchste Spaltungsrate von NAAX nach einer 4-stündigen Inkubation mit Magensaftsimulanz (0.07 M HCL) festgestellt und betrug 0.053% (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022). Angesichts der äußerst geringen Hydrolyserate der Amidbindungen von NAAX während der simulierten Magenpassage entstehen nur minimale Mengen des potenziell mutagenen aromatischen Amin 2,4-DMA. Auf Grundlage der vorliegenden Daten bewertet das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine Freisetzung von NAAX von bis zu 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel als akzeptabel. Mit einer Spaltung von 0,053 % würde dies eine Bildung von maximal 0,016 µgkurz fürMikrogramm 2,4-DMA/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel bedeuten.

NDPA: Für diese Verbindung wurden zwei in vitro Genotoxizitätstests durchgeführt. Der Ames-Test, der gemäß den OECD 471 durchgeführt wurde, zeigte keine Zunahme der Revertantenkolonien, weder mit noch ohne metabolische Aktivierung. Ebenso zeigte der in vitro Mikrokerntest mit humanen Lymphozyten keine Erhöhung der Anzahl mikrokernhaltiger Zellen, ebenfalls weder mit noch ohne metabolische Aktivierung. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde NDPA als nicht genotoxisch bewertet. Die in silico-Daten sagen jedoch ein erhebliches genotoxisches und kanzerogenes Potential für NDPA voraus – vor allem aufgrund seines Charakters als Anilin-Vorläufer, denn in vivo wird NDPA sehr wahrscheinlich zu 2,4-Dimethylanilin gespalten. Die Reaktion wird durch das Enzym Arylacetamid-Deacetylase katalysiert und ist für strukturverwandte Arzneistoffe gut beschrieben. Mithilfe eines in vitro Verdauungsmodells wurde die Hydrolyse von NDPA zu 2,4-Dimethylanilin untersucht (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022). Unter den angewendeten Testbedingungen konnte nur eine begrenzte Hydrolyse (maximal 0,21 %) festgestellt werden. Auf Grundlage der vorliegenden Daten bewertet das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung eine Freisetzung von NAAX von bis zu 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel als akzeptabel. Mit einer Spaltung von 0,21 % würde dies eine Bildung von maximal 0,078 µgkurz fürMikrogramm 2,4-DMA/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel bedeuten.

HNS: Die Verbindung ist, wenn man alle experimentellen und in silico-Informationen zu ihr und chemisch / strukturell ähnlichen Verbindungen heranzieht, als nicht genotoxisch einzustufen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Aufnahme zeigten sich Effekte auf die Nebenniere und Hyperplasien der Vormagenschleimhaut. Der NOAEL betrug 12 mgkurz fürMilligramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag. Allerdings fehlt zu einer umfassenden Untersuchung der (sub) chronischen Toxizität eine Vielzahl an Daten beispielsweise zu den Organgewichten und den Blut- bzw. Urinwerten. Zur Ableitung einer tolerierbaren täglichen Aufnahmemenge (TDIkurz fürTolerable Daily Intake (tolerierbare tägliche Aufnahmemenge)) wird daher ein Gesamtunsicherheitsfaktor von 2000 herangezogen (je Faktor 10 für Inter- und Intraspezies-Unterschiede, Faktor 2 für die Extrapolation von einer subchronischen auf eine chronische Studie sowie Faktor 10 für Unsicherheiten in der Datenbasis). Der TDIkurz fürTolerable Daily Intake (tolerierbare tägliche Aufnahmemenge) beträgt demnach 6 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm KG/Tag. Für einen Erwachsenen (KG = 60 kgkurz fürKilogramm, tägliche Aufnahme von Lebensmittel, das im Kontakt mit dem betrachteten Material war = 1 kgkurz fürKilogramm) entspricht das einem gesundheitlich akzeptablen Aufnahmewert von 360 µgkurz fürMikrogramm/Tag.

Akzeptable Migrationswerte: Entsprechend der Verordnung (EU) Nr. 10/2011 wird für eine erwachsene Person eine tägliche Verzehrmenge von 1 kgkurz fürKilogramm Lebensmittel, das mit dem entsprechenden FCM in Kontakt war, angenommen. Akzeptable Migrationswerte (in µgkurz fürMikrogramm/l) entsprechen daher dem Zahlenwert nach den akzeptablen täglichen Aufnahmemengen (siehe Tabelle 3). Bei Verwendung des Kaltwasserextraktes als Migrationstest sind Konzentrationen an Naphthol AS, NAAX und NDPA von 50 µgkurz fürMikrogramm/l akzeptabel. Für HNS ist eine Migration von 360 µgkurz fürMikrogramm/l akzeptabel (siehe Tabelle 3).

Aufgrund der Daten der LUA Sachsen (2018), welche im Rahmen der Analytik primärer aromatischer Amine auch die oben genannten Verbindungen (Abbildung 1) in Kaltwasserextrakten aus Papier- und Kartonmatrices bestimmt hat, ist ein Übergang der Verbindungen auf Lebensmittel bei Kontakt zu dem jeweiligen FCM zu erwarten. In Kaltwasserextrakten von FCM aus Papier und Karton gemäß DIN EN 645 wurden Naphthol AS, NAAX, NDPA und HNS im Bereich von 2 bis 368 µgkurz fürMikrogramm/l nachgewiesen. Die daraus resultierende Exposition ist in Tabelle 4 zusammengefasst.

Während die getesteten Trinkhalme keine der organischen Verbindungen enthielten, wurden vor allem in der Produktgruppe des Bäckerrollenpapiers häufig mehrere Analyten in einer Probe quantifiziert. Der höchste Einzelwert wurde im Wasserextrakt eines Blockbodenbeutels bestimmt (HNS, 368 µgkurz fürMikrogramm/l).

Neben diesen vier Verbindungen wurden in einigen Kaltwasserextrakten auch potentielle Spaltprodukte quantifiziert, darunter die primären aromatischen Amine Anilin bzw.
2,4-Dimethylanilin (toxikologische Daten siehe Abschnitt 3.1.2). Auffällig dabei ist ein Anilingehalt von 3 µgkurz fürMikrogramm/l in dem Extrakt eines Bäckerrollenpapieres, in dem gleichzeitig der höchste Naphthol AS-Gehalt aller Proben bestimmt wurde (274 µgkurz fürMikrogramm/l, vgl. Tabelle 4). In Extrakten mit geringeren Naphthol AS-Gehalten (2 bis 95 µgkurz fürMikrogramm/l) wurde kein Anilin nachgewiesen. Dies stützt die Vermutung, dass Naphthol AS einen Anilinvorläufer darstellen könnte. Ein statistischer Zusammenhang lässt sich jedoch bei nur einem Messpunkt nicht ableiten. Eine (zufällige) gleichzeitige Verunreinigung durch beide Stoffe ist ebenfalls denkbar. Neu vorgelegte Untersuchungen in Verdauungssimulanzien zeigten keine nachweisbare Spaltung von Naphthol AS (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022).

2,4-Dimethylanilin wurde in den Kaltwasserextrakten einer Servietten- und einer Bäckerrollenpapier-Probe mit je 3 µgkurz fürMikrogramm/l nachgewiesen. Potentielle Ausgangsverbindungen hierfür stellen NAAX sowie NDPA dar. Beide Verbindungen wurden in den 2,4-Dimethylanilin-haltigen Extrakten quantifiziert. Da jedoch in über zwanzig weiteren Proben NAAX (bis 76 µgkurz fürMikrogramm/l) und NDPA (bis 22 µgkurz fürMikrogramm/l) mit vergleichbaren oder teils höheren Gehalten gefunden wurden, nicht jedoch das 2,4-Dimethylanilin, ist ein ausschließlicher Zusammenhang zwischen den Gehalten an 2,4-Dimethylanilin und NAAX bzw. NDPA unwahrscheinlich. Neu vorgelegte Untersuchungen in Verdauungssimulanzien zeigten nur eine sehr geringe Spaltung von NAAX bzw. NDPA (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022).

Unter Anwendung der Vorgabe aus der Verordnung (EU) Nr. 10/2011, nach der die tägliche Verzehrmenge eines Erwachsenen 1 kgkurz fürKilogramm Lebensmittel beträgt, ergeben sich die in Tabelle 4 aufgeführten täglichen Expositionswerte.

2,4-Dimethylanilin wurde in den Kaltwasserextrakten einer Servietten- und einer Bäckerrollenpapier-Probe mit je 3 µgkurz fürMikrogramm/l nachgewiesen. Potentielle Ausgangsverbindungen hierfür stellen NAAX sowie NDPA dar. Beide Verbindungen wurden in den 2,4-Dimethylanilin-haltigen Extrakten quantifiziert. Da jedoch in über zwanzig weiteren Proben NAAX (bis 76 µgkurz fürMikrogramm/l) und NDPA (bis 22 µgkurz fürMikrogramm/l) mit vergleichbaren oder teils höheren Gehalten gefunden wurden, nicht jedoch das 2,4-Dimethylanilin, ist ein ausschließlicher Zusammenhang zwischen den Gehalten an 2,4-Dimethylanilin und NAAX bzw. NDPA unwahrscheinlich. Neu vorgelegte Untersuchungen in Verdauungssimulanzien zeigten nur eine sehr geringe Spaltung von NAAX bzw. NDPA (Bittner et al.kurz füret alii (lat. "und andere") 2022).

Unter Anwendung der Vorgabe aus der Verordnung (EU) Nr. 10/2011, nach der die tägliche Verzehrmenge eines Erwachsenen 1 kgkurz fürKilogramm Lebensmittel beträgt, ergeben sich die in Tabelle 4 aufgeführten täglichen Expositionswerte.

Die toxikologische Datenbasis ist für Naphthol AS, NAAX und NDPA sehr klein. Insbesondere fehlen Daten zur Toxikokinetik und zur (sub)chronischen Toxizität. Aus den vorhandenen in vitro Daten scheint es plausibel oder belegt, dass die genannten Verbindungen im Magen-Darm-Trakt – wenn überhaupt – nur sehr geringe Mengen an Anilinderivaten freisetzen. Unsicherheiten zur Metabolisierung der Stoffe im Körper (z. B. in der Leber) bleiben jedoch.

Für HNS ist die Datenlage etwas umfangreicher. Es konnte eine tolerierbare tägliche Aufnahmemenge abgeleitet werden. Bei ihrer Ableitung sind dennoch vorhandene Unsicherheiten in der Datenlage – wie beispielsweise fehlende Untersuchungen zu Auswirkungen auf die einzelnen Organgewichte oder Blutparameter – einbezogen worden.

Für einzelne Proben (n = 2) wurde eine Migration oberhalb von 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel für Naphthol AS beobachtet. Die toxikologische Datenlage ist aktuell nicht ausreichend, um diese Migration gesundheitlich bewerten zu können. Das BfRkurz fürBundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt entsprechend, dass kein Übergang von Naphthol AS (sowie von NAAX und NDPA) oberhalb von 50 µgkurz fürMikrogramm/kgkurz fürKilogramm Lebensmittel stattfinden sollte. Materialien mit einer Naphthol AS-, NAAX- oder NDPA-Freisetzung oberhalb von 50 µgkurz fürMikrogramm/l sollten nicht im Kontakt mit Lebensmitteln verwendet werden. Die Freisetzung von HNS sollte 360 µgkurz fürMikrogramm/l nicht übersteigen. Die Hersteller sollten ihre Rohstoffe und Endprodukte auf Verunreinigungen mit diesen Substanzen bzw. deren Freisetzung prüfen und ggf. Alternativen zu den verwendeten Materialien suchen.

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