Untersuchung zur hepatotoxischen und genotoxischen Potenz sowie zur Metabolisierung nahrungsrelevanter Pyrrolizidinalkaloide (PA2)

Erhöhte Gehalte an Pyrrolizidinalkaloiden (PA) in Tee, Kräutertees und anderen pflanzlichen Lebensmitteln haben sich als relevantes Sicherheitsproblem herausgestellt, insbesondere da einige PAs als gentoxische Kanzerogene eingestuft sind. Die in verschiedenen Tee- und Kräuterteeprodukten identifizierten PAs zählen zu unterschiedlichen Struktur-Typen. Generell kommen verschiedene PAs nebeneinander in Lebensmitteln vor. Da keine verlässlichen Daten über die relative Toxizität unterschiedlicher PAs vorliegen, wird normalerweise die Summe aller PAs für die Beurteilung der Sicherheit der Lebensmittel zugrunde gelegt. Es ist fraglich, ob diese Vorgehensweise sachdienlich ist, da von sehr unterschiedlichen Toxizitäten auszugehen ist. Mit zunehmender extensiver Produktion von Tee und Kräuterteepflanzen und dem verminderten Einsatz von Herbiziden wird die Notwendigkeit einer wissenschaftlich fundierten Grundlage der Risikobewertung von PAs immer drängender. In der Vergangenheit sind für einige PAs Tierstudien zur Toxizität durchgeführt worden. Die erfassten Endpunkte waren akut-toxische Effekte wie z.B. Letalität oder morphologische Veränderungen an Organen. Obwohl Hinweise auf eine strukturabhängige Toxizität einzelner PAs vorliegen, können keine quantitativen Schlussfolgerungen auf die relative Toxizität einer ausreichenden Anzahl relevanter Kongenere gezogen werden. Es ist das Ziel dieses Vorhabens, in vitro-Testsysteme zur Erfassung einschlägiger toxikologischer Endpunkte anzuwenden, um eine quantitative Bestimmung der relativen Potenz von PAs zu ermöglichen. Da es sich bei PAs um Pro-Toxine handelt, die einer metabolischen Aktivierung bedürfen, ist eine enge Beziehung zwischen Metabolisierung und toxischer Wirkung zu erwarten. Die Erfassung der o.g. toxikologischen Endpunkte und der Metabolisierungswege wird seinen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der wissenschaftlichen Risikobewertung von PAs leisten.

Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die von bestimmten Blühpflanzen in hoher struktureller Vielfalt gebildet werden. Sie werden in der Leber zu hochreaktiven Metaboliten umgewandelt und können dadurch zu gesundheitlichen Schäden bei Mensch und Tier führen. Durch die Beiernte PA-haltiger Fremdpflanzen können pflanzliche Lebensmittel, wie z.B. Kräutertees und Gewürze, Kontaminationen mit PAs aufweisen. Es ist anzunehmen, dass natürliche Toxine, wie PAs, durch Änderungen des Klimas und der Zunahme der extensiven Landwirtschaft bei gleichzeitiger Verringerung des Herbizideinsatzes zu einer Herausforderung für die Produktion pflanzlicher Lebensmittel werden. In Verbindung mit dem Wunsch und der Notwendigkeit, die Biodiversität und die landwirtschaftliche Nutzung von Flächen in Einklang zu bringen, ist zu erwarten, dass aussagekräftige Daten zu den Toxizitäten einzelner PAs für die Risikobewertung gebraucht werden.Ziel dieses Projekts war es, hepatisch gebildete Metaboliten (in vitro Inkubation mit Lebermikrosomen) von Mensch und Ratte umfassend zu identifizieren, so dass dieser Prozess möglichst quantitativ beschrieben werden kann. In diesem Projekt wurden erstmals umfangreiche Analysen zur Feststellung struktureller Einflüsse auf den Metabolismus von 25 PAs mit zertifizierter Konzentration unter standardisierten Messbedingungen durchgeführt. Aus dem Set der 25 PAs wurde für sechs repräsentative PAs ein Metaboliten-Screening vorgenommen. Die identifizierten Metaboliten wurden auf Basis ihrer Strukturen und der in der Literatur beschrieben toxischen Wirkmechanismen in reaktiver oder andere Metaboliten unterteilt. In dieser Arbeit konnten zahlreiche solcher reaktiven, sogenannte pyrrolische Metabolite, erstmals detektiert und strukturell genauer beschrieben werden. Dabei zeigte sich, dass das Bildungspotenzial für reaktive Metaboliten zwischen den einzelnen PAs variiert und mit der beobachteten toxischen Wirkung korreliert. Die strukturellen Merkmale, die bei den Untersuchungen in diesem Projekt mit einem hohen Bildungspotenzial korrelierten, können wir folgt zusammengefasst werden:
offenkettige und zyklische Diester des Heliotridin- und Retronecintyps, die an der C7 Position mit Angelikasäure substituiert sind (inklusive Epoxid) wiesen ein hohes Bildungspotenzial auf. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise PAs wie Lasiocarpin, Echimedin, Senecionin, Retrorsin, Riddelliin, Jacobin.Demzufolge zeigten ein geringes Bildungspotenzial PAs, die diese Struktur nicht aufweisen:   PAs, die nicht 1,2 ungesättigt sind, wie z.B. Platyphyllin   Monoester, wie z.B. Lycopsamin, Intermedin offenkettige Diester, die an C7 mit kurzkettigen Necinsäuren, wie z.B. Essigsäure substituiert sind, wie z.B. Acetyllycopsaminzyklische Diester, denen das Motiv der Angelikasäure fehlt, wie z.B. Jacolin Die in diesem Forschungsprojekt erzeugten Daten geben Hinweise, dass PAs mit einem geringeren Bildungspotenzial auch ein geringes toxisches Wirkpotenzial aufweisen. Diesen Hinweis genauer zu untersuchen, wäre z.B. vor folgendem Aspekt von Relevanz: In der Natur kommen Pflanzen vor, die fast ausschließlich Monoester bilden oder in Verbindung mit offenkettigen Diestern vorkommen, die an C7 mit kurzkettigen Necinsäuren, wie z.B. Essigsäure substituiert sind. Hier seien einheimische Pflanzen wie z.B. Wasserdost oder Borretsch stellvertretend erwähnt. Vor dem oben genannten Hintergrund, wäre das toxische Potenzial solcher PA-Pflanzen neu zu betrachten, sowohl aus Sicht des gesundheitlichen Verbraucherschutzes als auch dem Schutz der Biodiversität.