Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen und zählt zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Bei der Entstehung und Progression von Darmkrebs spielen insbesondere Störungen bei der Zentrosomenduplikation und bei der Zellteilung eine besondere Rolle. Krebszellen zeigen dabei häufig überzählige Zellpole (Zentrosomenamplifikation) und fortwährende Fehlverteilungen von Chromosomen (chromosomale Instabilität, w-CIN). Die besondere Relevanz dieser Studie liegt darin, dass mit der Nahrung Substanzen aufgenommen werden, die als Agonisten für Steroidrezeptoren bekannt sind, deren Einfluss auf die Karzinogenese aber noch zahlreiche mechanistische Lücken aufweist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Östrogene und östrogenwirksame Substanzen über den membranständigen Östrogenrezeptor GPER1 eine Zentrosomenamplifikation sowie w-CIN und Aneuploidie auslösen. Ein zentraler Mechanismus, den wir aufschlüsseln, ist die Rolle der Zentrosomen-assoziierten Protein Kinase A (PKA), die zahlreiche mitotische Prozesse reguliert, welche für die chromosomale Stabilität von entscheidender Bedeutung sind. Ihre Rolle bei der Entstehung von Zentrosomendefekten, insbesondere im Kontext von Darmkrebs, war jedoch bislang nur unzureichend verstanden. Unsere Ergebnisse belegen, dass PKA einen Knotenpunkt in der GPER1-vermittelten Signalkaskade darstellt und wesentlich zur Zentrosomenintegrität in menschlichen Darmkrebszellen beiträgt. Die GPER1-Aktivierung führt zu einer Zentrosomenamplifikation, multipolaren mitotischen Spindeln und Chromosomen-Aufreihungsdefekten, was letztlich zu chromosomaler Instabilität und Aneuploidie führt. Die Aktivierung von GPER1 löst eine Gas-abhängige Aktivierung der Adenylylcyclase aus, die die intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht und nachfolgend PKA aktiviert. Diese übermäßige Aktivierung der GPER1-PKA-Achse begünstigt die Bildung zusätzlicher Zentrosomen mit vergrößerten Centrin-2-Foci. Ultrastrukturelle Untersuchungen deuten auf strukturelle Zentriolenanomalien durch GPER1-Aktivierung, einschließlich verkürzter Zentriolen und unvollständiger zentriolenspezifischer Proteinzusammensetzung. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass PKA durch AKAP-450 zum Zentrosom rekrutiert wird, wo es Centrin außerhalb der Mitose phosphoryliert. Diese Phosphorylierung weist auf eine wichtige Rolle von Centrin bei der Regulierung der numerischen Zentrosomenintegrität hin. Unsere Ergebnisse postulieren ein Modell, in dem die GPER1-PKA-Centrin-Signalachse die Anzahl und Integrität der Zentrosomen in Darmkrebszellen reguliert, mit weitreichenden Implikationen für die genomische Stabilität und das Verständnis von Zentrosomenanomalien bei der neoplastischen Transformation und Tumorprogression. Dass industrielle Chemikalien wie Bisphenol A, mit vermuteter östrogener und endokrin-disruptiver Wirkung diese Signalachse beeinflussen können, unterstreicht die Notwendigkeit neuer in vitro Testmethoden zur Bewertung ihres karzinogenen Potenzials.