Das BfR hält die Vorgehensweise und das Ergebnis der EFSA in ihrer Stellungnahme aus dem Jahr 2023 bei der Ableitung des neuen TDI an mehreren Stellen für nicht sachgerecht:
1) Auswahl des kritischen Endpunktes (Adversität und Humanrelevanz)
Die EFSA senkte den Wert für die tägliche tolerierbare Aufnahmemenge (TDI) von Bisphenol A auf 0,2 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Grundlage dafür waren Daten aus Studien an Mäusen zur Wirkung von Bisphenol A auf das Immunsystem: In Nachkommen von Muttertieren, denen während der Trächtigkeit und während des Säugens Bisphenol A verabreicht wurde, wurde eine Erhöhung des prozentualen Anteils bestimmter Immunzellen (Th17-Zellen) in der Milz gemessen. Anzumerken ist, dass diese (gesunden) Tiere keine Anzeichen einer schädlichen Wirkung aufwiesen. In anderen Studien wurde gezeigt, dass Bisphenol A in Allergiemodellen mit kranken Tieren bereits vorhandene Entzündungen teils verstärken kann. Bisher sind Mäuse die einzige Spezies, in der die von der EFSA identifizierten Effekte untersucht wurden.
Th17-Zellen sind spezielle T-Helferzellen, die vor allem in Schleimhautbarrieren (z.B. im Darm) zu finden sind und dort bei der Immunabwehr gegen Pilzinfektionen eine wichtige Rolle spielen. Neben dieser schützenden Funktion werden Th17-Zellen aber auch mit Entzündungsreaktionen wie zum Beispiel Schuppenflechte in Verbindung gebracht. Weiterhin gibt es Hinweise, dass die relative Anzahl von Th17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis erhöht ist. Es ist aber bisher unklar, welchen Zusammenhang eine erhöhte Th17-Zellzahl mit den jeweiligen Krankheitsbildern hat, das heißt, ob die erhöhte relative Th17-Zellzahl die Krankheit bedingt oder lediglich mit ihr einhergeht (Assoziation oder Kausalität). Medikamente, welche Th17 Zellen entgegenwirken, blieben in klinischen Studien bei verschiedenen dieser Erkrankungen in der Regel ohne Behandlungserfolg.
Auf gesunde Mäuse hatte die relative Zunahme der Th17-Zellen keine nachteilige Auswirkung, zum Beispiel traten keine Entzündungsreaktionen auf. In einer umfangreichen Studie an Ratten, durchgeführt im Rahmen des US-amerikanischen National Toxicology Program (NTP), wurde den Tieren über die komplette Lebensspanne - beginnend im Mutterleib, beendet nach zwei Jahren - täglich Bisphenol A verabreicht. Es wurde eine Vielzahl von Untersuchungen gemacht, darunter die Untersuchung auf über 530 mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem. Es wurden keine adversen (schädigenden) Effekte gefunden. Die Autoren schlussfolgerten, dass eine schädliche Wirkung von Bisphenol A auf die Immunkompetenz erwachsener Ratten unwahrscheinlich ist. Die höchste getestete Bisphenol A-Dosis betrug dabei 25 Millionen Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, war also 125 Millionen mal höher als der neue, von der EFSA abgeleitete TDI.
Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den Mäusestudien auf den Menschen ist fraglich, da trotz vorhandener Ähnlichkeiten zwischen murinem (Maus) und humanem Immunsystem einige wichtige Unterschiede identifiziert wurden, wie zum Beispiel unterschiedliche Reifungs- und Regulierungsprozesse im Immunsystem. Weiterhin sind die Methoden zur Messung des relativen Anstiegs der Th17-Zellen nicht standardisiert oder validiert. Es gibt keine Informationen über die mit den Tests verbundene Messunsicherheit und keine Positivkontrollen. Daher ist eine Qualitätsbewertung der Messungen nicht möglich.
Bislang durchgeführte epidemiologische Studien (Bevölkerungsstudien) zeigten keine ursächliche Verbindung zwischen der Bisphenol A-Aufnahme und immunologischen Auswirkungen, jedoch weisen diese Studien z.T. methodische Mängel auf.
Als Fazit sind aus Sicht des BfR der von der EFSA als Grundlage für die TDI-Ableitung verwendete kritische Effekt "relativer Anstieg von Th17-Zellen" sowie weitere von der EFSA diskutierte immunologische Effekte nicht für die Vorhersage gesundheitsschädlicher Auswirkungen bei Menschen geeignet und sollten daher nicht zur Ableitung eines TDI verwendet werden.
Nach Auswertung der vorliegenden Daten kommt das BfR zu dem Schluss, dass nachteilige immunologische Effekte beim Menschen - wenn überhaupt vorhanden - bei einer Bisphenol A-Exposition im Bereich des TDI von 200 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag unwahrscheinlich sind.
2) Auswahl und Gewichtung der betrachteten Literatur
Ein weiterer Kritikpunkt des BfR an der Neubewertung der EFSA betrifft die Auswahl und Qualität der Studien, die der EFSA-Neubewertung zugrunde liegen. Es wurden bis auf wenige Ausnahmen ausschließlich Studien aus dem Zeitraum zwischen 2013 und 2018 ausgewertet. Relevante Studien mit früherem oder späterem Veröffentlichungsdatum wurden nicht (ausreichend) berücksichtigt, selbst wenn relevante Informationen enthalten waren. Dies widerspricht den international anerkannten Grundsätzen der Risikobewertung, auf die sich auch die EFSA beruft.
Das BfR sieht auch teilweise grundlegende Unterschiede bei der Einschätzung der Qualität der bewerteten Studien und dementsprechend der Vertrauenswürdigkeit der darin genierten Daten. Zum Beispiel wurden die Mäuse aus der Schlüsselstudie, auf der der TDI basiert, in Polycarbonatkäfigen gehalten. Da Bisphenol A ein Ausgangsstoff bei der Herstellung von Polycarbonat ist, ist nach Ansicht des BfR eine relevante Hintergrundexposition der Tiere sehr wahrscheinlich und in der Literatur für ähnliche Experimente auch belegt. Zusätzlich erhielten die Tiere „Standardfutter“, das weder auf seinen Bisphenol A-Gehalt getestet noch speziell mit Hinblick auf einen niedrigen Bisphenol A-Gehalt ausgewählt wurde. Auch daraus resultiert, wie vergleichbare Studien gezeigt haben, sehr wahrscheinlich eine relevante zusätzliche Bisphenol-A Aufnahme der Studientiere, weshalb die tatsächlich verabreichte Dosis unklar ist. Die Studie ist daher für eine quantitative Risikobewertung nach Ansicht des BfR nicht geeignet.
3) Ableitung des Umrechnungsfaktors Maus - Mensch
Die Gefahrencharakterisierung basiert meist auf experimentellen Daten aus Tierversuchen. Menschen und Tiere können sich im Hinblick auf die Aufnahme eines Stoffes ins Blut, seine Verteilung und Verstoffwechselung im Körper sowie seine Ausscheidung unterscheiden. Deshalb werden die verabreichten kritischen Dosen im Tierversuch über entsprechende Anpassungs- und Sicherheitsfaktoren in entsprechende Aufnahmemengen für den Menschen umgerechnet.
Die EFSA legt der Berechnung des Umrechnungsfaktors (Maus-Mensch) eine Studie zum zeitlichen Verlauf der Bisphenol A-Blutgehalte nach einmaliger Dosierung in Mäusen zugrunde. Es konnten jedoch viel zu wenige Messpunkte an zu wenigen Tieren (1 bis 2 Tiere; keine statistische Aussagekraft) und nur über einen sehr kurzen Messzeitraum (eine Stunde statt 24 Stunden nach Dosierung) generiert werden. Aus Sicht des BfR ist die Studie deshalb ungeeignet für die Ermittlung eines Umrechnungsfaktors. Dieser Studie stehen zwei andere Studien gegenüber, die übereinstimmend zu deutlich anderen Ergebnissen kommen. Diese Studien stützen sich auf genügend Messpunkte über einen Zeitraum von 24 Stunden, an statistisch ausreichend vielen Tieren.
Allein die Verwendung der genannten, aus Sicht des BfR ungeeigneten Studie zur Ermittlung des Umrechnungsfaktors Maus-Mensch führt nach Ansicht des BfR dazu, dass der von der EFSA neu berechnete TDI um einen Faktor 10 bis 100 zu niedrig ist.
Die große Diskrepanz zwischen dem TDI des BfR und der EFSA ergibt sich aus der Wahl eines anderen Endpunktes für die TDI-Ableitung und einem anderen Umrechnungsfaktor Maus - Mensch sowie aus einer anderen methodischen, leitlinienkonformen Herangehensweise zur Bestimmung verbleibender Unsicherheiten. Die wissenschaftlichen Divergenzen bei der TDI-Ableitung vom BfR und der EFSA sind in einem Dokument zusammengefasst und öffentlich einsehbar. (https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/2023-04/bfr-efsa-art-30.pdf ).
Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ein Divergenzpapier mit der EFSA verfasst. Die EMA kritisiert dabei im Wesentlichen die gleichen Punkte wie das BfR.
Das BfR hält die Vorgehensweise und das Ergebnis der EFSA in ihrer Stellungnahme aus dem Jahr 2023 bei der Ableitung des neuen TDI an mehreren Stellen für nicht sachgerecht:
1) Auswahl des kritischen Endpunktes (Adversität und Humanrelevanz)
Die EFSA senkte den Wert für die tägliche tolerierbare Aufnahmemenge (TDI) von Bisphenol A auf 0,2 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Grundlage dafür waren Daten aus Studien an Mäusen zur Wirkung von Bisphenol A auf das Immunsystem: In Nachkommen von Muttertieren, denen während der Trächtigkeit und während des Säugens Bisphenol A verabreicht wurde, wurde eine Erhöhung des prozentualen Anteils bestimmter Immunzellen (Th17-Zellen) in der Milz gemessen. Anzumerken ist, dass diese (gesunden) Tiere keine Anzeichen einer schädlichen Wirkung aufwiesen. In anderen Studien wurde gezeigt, dass Bisphenol A in Allergiemodellen mit kranken Tieren bereits vorhandene Entzündungen teils verstärken kann. Bisher sind Mäuse die einzige Spezies, in der die von der EFSA identifizierten Effekte untersucht wurden.
Th17-Zellen sind spezielle T-Helferzellen, die vor allem in Schleimhautbarrieren (z.B. im Darm) zu finden sind und dort bei der Immunabwehr gegen Pilzinfektionen eine wichtige Rolle spielen. Neben dieser schützenden Funktion werden Th17-Zellen aber auch mit Entzündungsreaktionen wie zum Beispiel Schuppenflechte in Verbindung gebracht. Weiterhin gibt es Hinweise, dass die relative Anzahl von Th17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis erhöht ist. Es ist aber bisher unklar, welchen Zusammenhang eine erhöhte Th17-Zellzahl mit den jeweiligen Krankheitsbildern hat, das heißt, ob die erhöhte relative Th17-Zellzahl die Krankheit bedingt oder lediglich mit ihr einhergeht (Assoziation oder Kausalität). Medikamente, welche Th17 Zellen entgegenwirken, blieben in klinischen Studien bei verschiedenen dieser Erkrankungen in der Regel ohne Behandlungserfolg.
Auf gesunde Mäuse hatte die relative Zunahme der Th17-Zellen keine nachteilige Auswirkung, zum Beispiel traten keine Entzündungsreaktionen auf. In einer umfangreichen Studie an Ratten, durchgeführt im Rahmen des US-amerikanischen National Toxicology Program (NTP), wurde den Tieren über die komplette Lebensspanne - beginnend im Mutterleib, beendet nach zwei Jahren - täglich Bisphenol A verabreicht. Es wurde eine Vielzahl von Untersuchungen gemacht, darunter die Untersuchung auf über 530 mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem. Es wurden keine adversen (schädigenden) Effekte gefunden. Die Autoren schlussfolgerten, dass eine schädliche Wirkung von Bisphenol A auf die Immunkompetenz erwachsener Ratten unwahrscheinlich ist. Die höchste getestete Bisphenol A-Dosis betrug dabei 25 Millionen Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, war also 125 Millionen mal höher als der neue, von der EFSA abgeleitete TDI.
Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den Mäusestudien auf den Menschen ist fraglich, da trotz vorhandener Ähnlichkeiten zwischen murinem (Maus) und humanem Immunsystem einige wichtige Unterschiede identifiziert wurden, wie zum Beispiel unterschiedliche Reifungs- und Regulierungsprozesse im Immunsystem. Weiterhin sind die Methoden zur Messung des relativen Anstiegs der Th17-Zellen nicht standardisiert oder validiert. Es gibt keine Informationen über die mit den Tests verbundene Messunsicherheit und keine Positivkontrollen. Daher ist eine Qualitätsbewertung der Messungen nicht möglich.
Bislang durchgeführte epidemiologische Studien (Bevölkerungsstudien) zeigten keine ursächliche Verbindung zwischen der Bisphenol A-Aufnahme und immunologischen Auswirkungen, jedoch weisen diese Studien z.T. methodische Mängel auf.
Als Fazit sind aus Sicht des BfR der von der EFSA als Grundlage für die TDI-Ableitung verwendete kritische Effekt "relativer Anstieg von Th17-Zellen" sowie weitere von der EFSA diskutierte immunologische Effekte nicht für die Vorhersage gesundheitsschädlicher Auswirkungen bei Menschen geeignet und sollten daher nicht zur Ableitung eines TDI verwendet werden.
Nach Auswertung der vorliegenden Daten kommt das BfR zu dem Schluss, dass nachteilige immunologische Effekte beim Menschen - wenn überhaupt vorhanden - bei einer Bisphenol A-Exposition im Bereich des TDI von 200 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag unwahrscheinlich sind.
2) Auswahl und Gewichtung der betrachteten Literatur
Ein weiterer Kritikpunkt des BfR an der Neubewertung der EFSA betrifft die Auswahl und Qualität der Studien, die der EFSA-Neubewertung zugrunde liegen. Es wurden bis auf wenige Ausnahmen ausschließlich Studien aus dem Zeitraum zwischen 2013 und 2018 ausgewertet. Relevante Studien mit früherem oder späterem Veröffentlichungsdatum wurden nicht (ausreichend) berücksichtigt, selbst wenn relevante Informationen enthalten waren. Dies widerspricht den international anerkannten Grundsätzen der Risikobewertung, auf die sich auch die EFSA beruft.
Das BfR sieht auch teilweise grundlegende Unterschiede bei der Einschätzung der Qualität der bewerteten Studien und dementsprechend der Vertrauenswürdigkeit der darin genierten Daten. Zum Beispiel wurden die Mäuse aus der Schlüsselstudie, auf der der TDI basiert, in Polycarbonatkäfigen gehalten. Da Bisphenol A ein Ausgangsstoff bei der Herstellung von Polycarbonat ist, ist nach Ansicht des BfR eine relevante Hintergrundexposition der Tiere sehr wahrscheinlich und in der Literatur für ähnliche Experimente auch belegt. Zusätzlich erhielten die Tiere „Standardfutter“, das weder auf seinen Bisphenol A-Gehalt getestet noch speziell mit Hinblick auf einen niedrigen Bisphenol A-Gehalt ausgewählt wurde. Auch daraus resultiert, wie vergleichbare Studien gezeigt haben, sehr wahrscheinlich eine relevante zusätzliche Bisphenol-A Aufnahme der Studientiere, weshalb die tatsächlich verabreichte Dosis unklar ist. Die Studie ist daher für eine quantitative Risikobewertung nach Ansicht des BfR nicht geeignet.
3) Ableitung des Umrechnungsfaktors Maus - Mensch
Die Gefahrencharakterisierung basiert meist auf experimentellen Daten aus Tierversuchen. Menschen und Tiere können sich im Hinblick auf die Aufnahme eines Stoffes ins Blut, seine Verteilung und Verstoffwechselung im Körper sowie seine Ausscheidung unterscheiden. Deshalb werden die verabreichten kritischen Dosen im Tierversuch über entsprechende Anpassungs- und Sicherheitsfaktoren in entsprechende Aufnahmemengen für den Menschen umgerechnet.
Die EFSA legt der Berechnung des Umrechnungsfaktors (Maus-Mensch) eine Studie zum zeitlichen Verlauf der Bisphenol A-Blutgehalte nach einmaliger Dosierung in Mäusen zugrunde. Es konnten jedoch viel zu wenige Messpunkte an zu wenigen Tieren (1 bis 2 Tiere; keine statistische Aussagekraft) und nur über einen sehr kurzen Messzeitraum (eine Stunde statt 24 Stunden nach Dosierung) generiert werden. Aus Sicht des BfR ist die Studie deshalb ungeeignet für die Ermittlung eines Umrechnungsfaktors. Dieser Studie stehen zwei andere Studien gegenüber, die übereinstimmend zu deutlich anderen Ergebnissen kommen. Diese Studien stützen sich auf genügend Messpunkte über einen Zeitraum von 24 Stunden, an statistisch ausreichend vielen Tieren.
Allein die Verwendung der genannten, aus Sicht des BfR ungeeigneten Studie zur Ermittlung des Umrechnungsfaktors Maus-Mensch führt nach Ansicht des BfR dazu, dass der von der EFSA neu berechnete TDI um einen Faktor 10 bis 100 zu niedrig ist.
Die große Diskrepanz zwischen dem TDI des BfR und der EFSA ergibt sich aus der Wahl eines anderen Endpunktes für die TDI-Ableitung und einem anderen Umrechnungsfaktor Maus - Mensch sowie aus einer anderen methodischen, leitlinienkonformen Herangehensweise zur Bestimmung verbleibender Unsicherheiten. Die wissenschaftlichen Divergenzen bei der TDI-Ableitung vom BfR und der EFSA sind in einem Dokument zusammengefasst und öffentlich einsehbar. (https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/2023-04/bfr-efsa-art-30.pdf ).
Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ein Divergenzpapier mit der EFSA verfasst. Die EMA kritisiert dabei im Wesentlichen die gleichen Punkte wie das BfR.
