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Anpassung der OECD TG 433 (Akute Inhalationstoxizität) an Nanomaterialien für die Anforderungen unter REACH (OECD TG 433)

07/2022-06/2025

Förderprogramm / Mittelgeber: Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, Bau und Reaktorsicherheit (BMU) - Deutschland

Förderkennzeichen: UM 22 66 0010

Internetseite des Drittmittelprojektes: -

Beschreibung des Projektes:

Unter der REACH-Verordnung (EG Nr. 1907/2006) ist die akute Toxizitätsprüfung eine von den Registranten beizubringende Standardinformation für alle registrierten Stoffe, die ab 1 Tonne/Jahr in der EU in Verkehr gebracht werden (REACH Anhang VII, Nr. 8.5.1.). Die REACH-Anhänge, in denen diese Informationsanforderungen festgelegt sind, wurden kürzlich überarbeitet. In diesem Zusammenhang traten zum 01.01.2020 für Registranten neue Informationspflichten spezifisch für Stoffe in Nanoform in Kraft. Diese sehen u. a. vor, dass für die akute Toxizitätsprüfung für Nanoformen zukünftig die Inhalation als Standard-Verabreichungsweg vorgeschrieben wird, da das Einatmen von Aerosolen aus Nanopartikeln den wahrscheinlichsten und relevantesten Aufnahmepfad für den Menschen darstellt.

Die drei existierenden OECD-Prüfrichtlinien für die akute Inhalationstoxizität (OECD TG 403, 433, 436) sind regulatorisch äquivalent, allerdings wurde bisher keine für die Prüfung von Nanomaterialien angepasst. Das Protokoll der OECD TG 403 kommt aufgrund des vergleichsweise hohen Tierverbrauchs nur noch selten zur Anwendung. Derzeit scheint die OECD TG 436 das regulatorisch am häufigsten verwendete Protokoll darzustellen. Die OECD TG 433, die jüngste Prüfrichtlinie, wurde ausdrücklich entwickelt, um Tierzahlen und Tierleid zu minimieren und somit dem 3R-Prinzip (Replace, Reduce, Refine) Rechnung zu tragen. Der Fokus der OECD TG 433 liegt nicht auf Mortalität (wie bei OECD TG 403 und 436), sondern auf der Ermittlung „offensichtlicher Toxizität“ („evident toxicity“). Daher liegt der Schwerpunkt im Rahmen dieses Vorhabens auf der Anpassung der OECD TG 433. Es wird davon ausgegangen, dass die Ergebnisse weitgehend und mit geringem zusätzlichen experimentellen Aufwand auch auf die anderen beiden Prüfrichtlinien - insbesondere TG 436 - übertragbar sind.

Bei der Durchführung akuter Inhalationstoxizitätsstudien hat sich die Herstellung von Partikelaerosolen und deren Exposition in verhältnismäßig hohen Konzentrationen, ohne die Eigenschaften der Testsubstanz wesentlich zu verändern und die Geräte für die Verabreichung zu verstopfen, häufig als technisch schwierig herausgestellt. Das betrifft insbesondere Nanopartikel mit geringer Dichte, die in Abhängigkeit von den Oberflächeneigenschaften rasch zur Agglomeration neigen. Daher liegt ein Schwerpunkt des Projektes auf experimentellen Untersuchungen zur Optimierung und Standardisierung der Vorbereitung und Verabreichung von Testmaterialien in Partikelform.

Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Durchführung tierexperimenteller Untersuchungen mit dem Ziel der Entwicklung valider Kriterien für die Beurteilung substanzspezifischer Effekte sowie für die Beurteilung des Schweregrades subletaler adverser Effekte unter besonderer Berücksichtigung histopathologischer Befunde. Die Befunde aus den Inhalationsstudien sollen mit einer zweiten Expositionsmethode, der intratrachealen Instillation, verglichen werden. Der Expositionsvergleich verfolgt zwei komplementäre Ziele: zum einen dient er der Unterscheidung substanzspezifischer Effekte von unspezifischen Effekten aufgrund einer möglichen Verlegung der oberen Atemwege bei hohen Inhalationskonzentrationen, da diese bei der Instillation umgangen werden. Zum anderen wird die Eignung einer alternativen Verabreichungsmethode für die Fälle untersucht, bei denen die Inhalationsexposition technisch nicht möglich ist.

Parallel sollen (experimentelle) Arbeiten zu tierversuchsfreien (alternativen) Testverfahren erfolgen, um Befunde aus Tierstudien zu unterstützen (z.B. durch Gruppenbetrachtungen) sowie Tierstudien langfristig zu ersetzen. Zunächst wird eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, um einen Überblick über neue Entwicklungen hinsichtlich alternativer Forschungsansätze (sowohl in vitro als auch in silico) mit Bezug zur (akuten) Inhalationstoxizität zu erhalten. Basierend darauf werden die alternativen Methoden ausgewählt, die im Rahmen dieses Projektes weiterentwickelt werden sollen.

Die Anwendbarkeit der erzielten Ergebnisse in diesem Forschungsvorhaben im Rahmen der Chemikalienregulation und die gegenseitige Anerkennung nach dem OECD-MAD-Prinzip erfordern die Validierung der Ergebnisse. Für die geplante Einreichung im Rahmen des OECD-Prüfrichtlinienprogramms werden daher bei den experimentellen Arbeiten zur Anpassung der OECD TG 433 an Nanomaterialien die von der OECD geforderten Kriterien für die Validierung berücksichtigt.

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